经验分享：脑细胞衰老和阿尔茨海默症( 二 ) _健康小知识

大量研究表明,神经细胞衰老与AD的典型病理机制Aβ聚集和Tau蛋白过度磷酸化密切相关。 Aβ假说认为细胞外Aβ积累和Aβ造成的毒性是AD的主要发病机制之一[5] 。 Aβ积累可能与淀粉样前体蛋白(APP)相关[15],其异常裂解可引起神经元应激和神经炎症,激活神经胶质细胞并诱导SASP表达[16] 。 Aβ清除有两种方式,一是清除受体(SRs)的吞噬作用和内吞作用,二是Aβ降解酶引起的细胞外降解[17],而Aβ清除率的降低可导致其积累。星形胶质细胞和小胶质细胞在Aβ的清除和降解过程中起着重要作用。在衰老的星形胶质细胞和小胶质细胞中,参与摄取和清除Aβ的受体[如低密度脂蛋白受体1(LRP1)、B族清道夫受体(SR-B1)]表达减少[18],使细胞摄取和降解Aβ的能力受损,导致Aβ聚集[11,19,20] 。此外,Aβ对少突胶质细胞有毒性,Aβ诱导的氧化应激可导致少突胶质细胞死亡和功能障碍[21] 。
AD的另一个标志是细胞内过度磷酸化的Tau蛋白聚集,其在神经元中的积累可导致神经元功能障碍[22] 。研究表明,衰老星形胶质细胞在Tau蛋白积聚和Tau蛋白相关疾病的发病机制中起着重要作用,清除衰老的星形胶质细胞几乎能完全阻止Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结(NFT),从而保留认知功能[23] 。此外,小胶质细胞一方面可以吞噬、降解和清除细胞外Tau蛋白;另一方面可介导Tau蛋白神经毒性。衰老的小胶质细胞清除细胞外Tau蛋白的效率降低,增加Tau蛋白磷酸化,并促进Tau病理学的扩散[24,25] 。少突胶质细胞的主要作用是产生髓鞘,随着年龄增长,会导致产生的髓鞘节间变短,引发功能性白质缺陷,导致灰质中的Tau蛋白磷酸化,出现认知功能障碍和AD病理改变[21] 。
2.3脑细胞衰老导致AD的共有机制
2.3.1DNA损伤DNA的完整性和稳定性不断受到外源性物理、化学和生物因素及内源性威胁的挑战,如DNA复制错误、自发水解反应和活性氧(ROS)等。为了减少这些损伤,生物体有复杂的DNA修复机制。随着年龄增长,DNA修复基因的转录抑制以及相关修复酶活性下降,可导致DNA损伤的积累[26] 。据报道,在缺乏DNA修复机制时,神经干细胞无法增殖分化,少突胶质细胞中与年龄相关的DNA损伤可能导致髓鞘丢失。在老年人中,衰老的少突胶质细胞DNA损伤过度,导致DNA修复不足,细胞严重受损[27,28] 。此外,DNA损伤后,氧化应激增加,细胞代谢发生改变,基因突变逐渐增多,加速神经元衰老[29] 。
2.3.2线粒体功能障碍
线粒体是细胞呼吸的重要场所。在衰老的细胞中,线粒体形态发生显著变化,其表面积减小,导致代谢能力减弱。此外,线粒体产生的ROS可以通过增强DNA损伤和DNA损伤应答(DDR)来加剧细胞衰老[30,31] 。在衰老过程中,由于功能失调的线粒体积累和线粒体分裂减少,致使线粒体数量增加,此现象与氧化/硝化应激、RNA氧化损伤、ROS上调和诱导型一氧化氮合酶表达水平升高有关[32] 。线粒体功能障碍与衰老密切相关,神经干细胞、小胶质细胞、神经元等代谢高度活跃的细胞对线粒体功能的改变尤为敏感[33] 。线粒体功能失调的衰老细胞辅酶Ⅰ/还原型辅酶Ⅰ(NAD+/NADH)比率降低,并导致代谢重编程[34] 。此外,线粒体转录因子A(TFAM)是一种核编码蛋白,敲除小鼠TFAM会在小鼠海马中产生衰老的组织学和病理学特征,使神经干细胞增殖受损[35] 。
2.3.3端粒缩短
端粒由位于染色体末端的串联重复核苷酸序列(TTAGGG)组成。端粒缩短被认为是复制衰老的决定因素,这是由于DNA聚合酶无法完全复制端粒,导致端粒在每次分裂期间逐渐丢失。当端粒达到极短的长度时,染色体不稳定性和DDR被激活,导致细胞周期停滞[36] 。在人类和大鼠衰老小胶质细胞中均发现端粒缩短,促使DDR增加,可能导致SASP的分泌[19] 。此外,端粒酶逆转录酶(TERT)是端粒酶主要成分之一,可以防止端粒过短,起到抗衰老的作用。在细胞衰老过程中,TERT的表达受到抑制,无法检测到端粒酶活性,迫使神经元发生凋亡,而TERT的相对缺乏可进一步促使DNA损伤的发生[37] 。神经干细胞在缺少端粒酶活性的情况下,端粒出现损伤,p53表达水平增加,导致其增殖能力丧失[37] 。