经验分享：脑细胞衰老和阿尔茨海默症( 四 ) _健康小知识

胆固醇是大脑重要的代谢底物,支持神经元的平衡、突触完整性和受体功能。星形胶质细胞在脑胆固醇代谢中起重要作用,主要受胆固醇调节元件结合蛋白2(SREBP2)和载脂蛋白E(ApoE)控制[53,54] 。 ApoE将脂质传递到神经元,在AD病理学中起着重要作用。 ApoE的分泌受酪氨酸激酶受体(Axl)控制,抑制受体可导致抑制的ApoE释放,从而减缓AD进程[48] 。
ATP是神经元活动的重要能量来源,在大脑中,星形胶质细胞通过有氧糖酵解将葡萄糖转化为ATP,从而支持神经元的活动;而衰老的星形胶质细胞糖代谢方式转化为氧化磷酸化,ATP生成减少,导致神经元丢失或死亡[39],最终导致AD 。
2.4.3小胶质细胞
在AD患者和AD模型大鼠中,小胶质细胞的数目均增加,与患病程度呈正相关[55] 。小胶质细胞呈现衰老时,形态上表现为营养不良、细胞迁移能力降低,并对损伤有更持续的炎症反应。研究发现,过量的ROS可引起衰老小胶质细胞的促炎反应,激活NF-κB通路促进促炎因子的表达,而促炎因子的释放可以进一步刺激ROS的产生,导致其吞噬功能减弱,这一过程与髓细胞触发受体2(TREM2)密切相关[56] 。富含铁的小胶质细胞在AD中的作用不容忽视[57] 。有报道称在AD患者海马区,特别是淀粉样斑块中发现铁积聚。小胶质细胞中释放的铁,促使血红素加氧酶-1(HO-1)过度表达[58],不仅能引起氧化应激,使细胞死亡,认知能力下降;还加剧促炎反应,损害小胶质细胞本身并加速衰老,增加神经元的铁负荷,导致神经元变性[19],从而促进AD的发生。
2.4.4少突胶质细胞
有研究表明,AD患者大脑和转基因小鼠模型中存在表现出衰老表型的少突胶质细胞,并且在Aβ刺激下会加速其衰老[56],损害其功能。少突胶质细胞的髓鞘形成缺陷会破坏神经传导和认知功能,髓鞘损伤被认为是导致AD的机制之一[57] 。一些研究已经证明,慢性缺氧抑制了中枢神经系统的少突胶质细胞分化和髓鞘形成[58],与髓鞘碱性蛋白(MBP)有关,MBP的缺失减少了Aβ的积累,而损伤的少突胶质细胞导致AD中MBP增加[57] 。此外,少突胶质细胞表达多种受体和膜通道,如ATP受体、钙通道,兴奋性毒性或高水平的ATP会导致少突胶质细胞胞浆中钙离子过量,激活caspase-3通路凋亡,导致髓鞘破坏。因此,兴奋性毒性和钙调节失调引起的少突胶质细胞和髓鞘损伤可能是AD的早期病理特征[20] 。综上所述,针对髓鞘损伤进行研究可能是治疗AD的另一个新方向。
2.4.5神经干细胞
在老年动物中,衰老的神经干细胞细胞周期缩短,修复能力和增殖能力减弱[59,60],而海马神经干细胞的加速耗竭与星形胶质细胞分化增加、神经发生减少相关[61] 。神经干细胞具有自我更新和分化能力,叉头盒转录因子O家族(FOXO)通过调控基因来维持其功能[62] 。研究表明,敲除小鼠中的FOXO3基因会减少神经干细胞数量,并导致自我更新能力下降,并且FOXO3的丧失可导致Aβ的积累,与AD密切相关[63] 。此外,转录抑制蛋白基因家族[如B细胞淋巴瘤滤过性病毒插入位点1(BMI-1)基因]具有保护神经干细胞更新和增殖能力的作用,敲除BMI-1可引起细胞周期阻滞,导致其功能和数量下降,即神经干细胞的衰老[62] 。
神经干细胞存在氧气感应,缺乏缺氧诱导因子1α(HIF-1α)可导致神经干细胞增殖的丧失。研究表明,小鼠处于低氧浓度时神经干细胞端粒缩短,引起细胞周期阻滞,增殖能力明显下降,促使衰老、凋亡[64] 。细胞衰老通常会损害神经发生,导致脑功能丧失,引发神经退行性疾病。
2.5脑细胞之间的相互作用
神经细胞衰老都有其特点,但它们之间可相互影响、相互作用(表1) 。其中星形胶质细胞对其他细胞衰老影响较大。衰老的星形胶质细胞会导致Aβ积累,Aβ持续刺激可激活小胶质细胞释放大量的炎性介质,如IL-6、TNF-α和IL-1α等,形成慢性炎症反应,其中TNF-α具有神经毒性,IL-6可抑制神经干细胞的增殖,对神经干细胞的影响尤为突出重要。而激活的小胶质细胞迅速激活邻近细胞,影响神经元的存活[65] 。此外,衰老的星形胶质细胞导致谷氨酸释放量增加,Aβ聚集,使少突胶质细胞对损伤更敏感,导致其衰老。