经验分享：脑细胞衰老和阿尔茨海默症( 三 ) _健康小知识

2.3.4SASP衰老
细胞分泌的细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子总称为SASP,被认为是DNA损伤的下游结果[38] 。研究表明,星形胶质细胞衰老的典型特征是白介素-6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的高表达[39] 。不仅如此,衰老的小胶质细胞过度释放IL-6、IFN-γ、TNF-α、ROS等神经炎性介质,表明了其分泌SASP的可能性。 p38/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路参与调控SASP分泌,抑制衰老星形胶质细胞中的p38/MAPK活性可抑制SASP水平的升高[38] 。此外,高迁移率族蛋白B1(HMGB1)可能是SASP的重要调节因子。在大脑衰老过程中,星形胶质细胞内HMGB1表达上调,通过与核转录因子-κB(NF-κB)复合物相互作用,激活NF-κB通路,从而增强SASP的炎症反应[40] 。现已证明SASP可作为自分泌和旁分泌信号诱导邻近细胞的衰老,从而加速衰老的进程。总之,SASP可以产生慢性低度炎症,从而加剧衰老,引发AD等衰老相关疾病。
2.4不同类型脑细胞衰老导致阿尔茨海默症的特有机制
2.4.1神经元随着年龄的增长,大脑神经元的数量减少。研究表明,神经元衰老与AD神经变性之间存在关联。在与衰老相关的认知功能受损小鼠模型中,观察到神经元内β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性增加,同时在AD患者中,证明了具有NFT的神经元存在细胞衰老特征[41,42] 。此外,体外培养的神经元暴露于Aβ后,衰老相关基因p16、p53的表达上调[43],促使细胞周期失调,表明Aβ可能诱导神经元衰老[3] 。衰老神经元分泌的促炎细胞因子可能在神经变性中占据核心作用。研究表明,AD患者的神经元具有衰老表型,如p38/MAPK活性增加,TGF-βmRNA和IL-6表达增加,而SASP的升高能够以旁分泌方式诱导邻近细胞进入衰老状态,加剧AD的发生[5] 。此外,由突触丢失和突触功能障碍引起的神经元丢失或神经元死亡会导致患者认知和记忆功能下降,衰老细胞分泌的SASP会使神经毒性增加,神经元稳态的功能受损,引发AD 。因此,神经元在AD中占有重要地位,其功能受损可导致神经退行性病变的发生。
2.4.2星形胶质细胞
星形胶质细胞衰老在AD发病机制中起着关键作用。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞标志物,有助于星形胶质细胞对血脑屏障的支持,促进血脑屏障功能,抑制神经元增殖和神经突触延伸,形成物理屏障以隔离受损组织,支持髓鞘形成。多项研究表明,伴随着星形胶质细胞的衰老,GFAP表达增加[39],反应性星形胶质细胞增加,使谷氨酸-谷氨酰胺代谢改变,认知功能下降。同时GFAP表达增加促使神经炎症加剧,引起神经元的死亡,引发AD[44] 。
血脑屏障对于维持脑微环境的稳态至关重要,在AD患者中观察到血脑屏障功能障碍。星形胶质细胞通过诱导屏障特性和转运蛋白的极化参与维持血脑屏障功能,而衰老的星形胶质细胞会产生SASP因子,影响血脑屏障的通透性[45],如血管内皮生长因子(VEGF)通过下调内皮细胞紧密连接(TJ)相关蛋白,引起内皮细胞凋亡并破坏TJ,导致血脑屏障破坏[46] 。抑制星形胶质细胞的衰老可以减少SASP,降低星形胶质细胞介导的神经毒性[47],维持血脑屏障正常功能。
谷氨酸对学习和记忆至关重要,而谷氨酸具有兴奋性毒性,过量会导致细胞死亡。兴奋性氨基酸转运蛋白2(EAAT2)是一种主要的谷氨酸转运蛋白,在星形胶质细胞中含量丰富[48],而EAAT2的缺失是AD的发病机制之一。神经元释放的谷氨酸被谷氨酸转运体1(GLT-1)和EAAT2带入星形胶质细胞后,被谷氨酰胺合成酶(GS)转化为谷氨酰胺[49,50] 。研究发现,GS的表达和活性具有年龄依赖性,衰老星形胶质细胞中GS蛋白水平显著下降[51] 。衰老的星形胶质细胞对谷氨酸的摄取和清除能力降低可能导致谷氨酸兴奋性毒性[52],加重AD进程。