《自然·代谢》：丙酸不调，肿瘤加倍！ _健康小知识

随着医疗水平的高速发展，恶性肿瘤的发生发展机制及治疗方式的研究不断深入和优化，给癌症患者带来了更多的生存机会，癌症，似乎已不再是绝症。
然而，当癌细胞从原发部位转移到其他组织、器官等，癌症的治疗将变得相当棘手，癌细胞的转移正是造成癌症患者高死亡率的主要原因[1] 。那么，癌细胞是如何获得侵袭能力，从原发灶转移到其他部位的呢？回答这个问题将是从源头上解决癌细胞转移的关键步骤。
细胞代谢的重编程对肿瘤的发展及转移有着重大的影响，肿瘤细胞的代谢物，可以推动肿瘤的侵袭和转移，代谢途径的改变是癌细胞获得转移能力的关键途径之一，对肿瘤微环境水平上发生的代谢改变的研究，为靶向治疗提供了新途径，也是目前抗肿瘤领域的研究热点。
近期，来自美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院的JohnBlenis与AnaP.Gomes研究团队，在NatureMetabolism上发表了一项重要研究进展[2] 。
他们的研究首次发现，癌细胞中丙酸代谢失调能够促进癌细胞的侵袭能力，增加了它们的转移潜能。并且证实，这是通过下调肿瘤细胞内甲基丙二酰辅酶A差向异构酶（MCEE）而实现的。
JohnBlenis/AnaP.Gomes团队的研究结果表明， MCEE的缺失导致丙酸代谢的副产物甲基丙二酸（MMA）在细胞内和肿瘤内积聚，而他们团队在前期研究中已经证实MMA的过度积累能够促进癌细胞侵袭性[3] 。
接下来我们就一起来看看JohnBlenis/AnaP.Gomes团队是如何开展这个研究的。

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鉴于癌细胞的代谢变化是癌细胞获取转移能力的关键因素， JohnBlenis/AnaP.Gomes团队在前期研究基础上，再次聚焦肿瘤进展时经历的代谢改变。
首先，研究人员以小鼠三阴性乳腺癌细胞系4T1细胞构建了乳腺癌肺转移模型，检测了乳腺癌原发部位及肺转移瘤部位的肿瘤代谢物，并对这些代谢物进行了通路富集分析。他们发现一个有趣的现象，丙酸代谢通路在肺转移瘤中富集，而丙酸代谢的副产物MMA在他们的前期研究中已经被证实有助于增加癌细胞的侵袭性[3] 。基于这些结果，研究人员假设三阴性乳腺癌（TNBC）细胞可能扰乱丙酸代谢来积累MMA ，从而提高转移的成功率。
为了检测肿瘤内MMA水平的增加是否与转移相关，研究人员使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定了4T1乳腺肿瘤小鼠模型中原发肿瘤的MMA浓度，并与转移瘤进行比较，实验结果表明，转移瘤中MMA浓度显著高于原发肿瘤（图1d）。

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图1MMA在乳腺癌转移中上调
【《自然·代谢》：丙酸不调，肿瘤加倍！】人类乳腺癌细胞也具有类似的结果。研究人员检测了人乳腺上皮细胞系、雌激素受体/孕激素受体/HER2受体阳性的人乳腺癌细胞系及四个具有高转移能力的人TNBC细胞系（图1f）。与其他细胞系相比，具有高转移性的TNBC细胞系中MMA水平的显著增加，这些结果表明， MMA的产生可能对TNBC的成功转移至关重要。
接下来，为了确定MMA的来源，研究者们利用13C标记相关代谢途径，结果表明，肿瘤细胞内MMA的主要来自丙酸代谢途径中，支链氨基酸（BCAAs）和奇数链脂肪酸（OCFAs）的分解代谢。
随后，为了确定MMA是如何增加的，研究者们检测了丙酸代谢相关酶的表达。当使用TGF-β/TNF-α抑制MCEE后，便会促使副产物MMA在肿瘤细胞内的积累。此外，研究人员还发现MCEE的缺失与4T1的转移能力相关，与局部侵袭亚型的细胞系相比，广泛转移亚型的MCEE表达量降低。