鼻咽癌|MRG003治疗多线耐药的鼻咽癌患者的安全性和抗肿瘤活性如何？肿瘤|抗体|结直肠癌

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2022年9月21日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）注射用MRG003拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：既往经至少二线系统化疗（包括含铂化疗）和PD-1（L1）抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌。
表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体ErbB家族的4个成员之一，在调节细胞增殖、分化、迁移、存活和粘附等方面起着至关重要的作用。它的过表达或变异可能有助于肿瘤的发展。据报道，表皮生长因子受体在各种实体肿瘤中都有过表达，包括头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、鼻咽癌（NPC）和结直肠癌（CRC）。
抗体偶联药物（ADC）是一类新兴的癌症治疗药物，它结合了多种作用机制来提高疗效并降低不良反应的频率和严重程度。

【鼻咽癌|MRG003治疗多线耐药的鼻咽癌患者的安全性和抗肿瘤活性如何？】而MRG003为重组全人源抗EGFR单克隆抗体-vcMMAE偶联物，能特异性识别并结合肿瘤细胞表面EGFR ，通过EGFR介导细胞内吞进入胞内，转运溶酶体内经蛋白酶降解释放MMAE ， MMAE结合并抑制微管蛋白聚合，阻断微管蛋白参与的有丝分裂等细胞生理功能，抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡。
MRG003作用机制不同于单抗，有可能克服EGFR突变/KRAS突变引起抗体靶向治疗无效性问题。

图注：MRG003结构示意图
代号：MRG003
靶点：EGFR
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
临床数据根据2022年5月国际顶级医学期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）发表的一项研究结果， MRG003在EGFR阳性鼻咽癌患者中表现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。
这是一项I期非随机临床研究，分为Ia期剂量递增和Ib期剂量扩展两部分。试验的主要终点为Ia期的剂量限制毒性效应和Ib期的客观缓解率（ORR）。
在2018年4月11日至2021年3月29日期间，共纳入了61例患者。 Ia期（n=22）包括2例头颈部鳞状细胞癌患者、3例鼻咽癌患者、15例结直肠癌患者、1例食管癌患者和1例十二指肠癌患者。
Ib期（n=39）包括13例头颈部鳞状细胞癌患者、14例鼻咽癌患者和12例结直肠癌患者。
试验结果显示，在Ia期试验中，客观缓解率（ORR）为4.5% ，疾病控制率（DCR）为27.3%；1例获得部分缓解（PR）， 5例获得稳定（SD）， 13例病情进展（PD）。所有PR和SD均发生在EGFR阳性患者中。 EGFR阳性亚组的ORR和DCR分别为11.1%和66.7% 。
在Ib期研究中，鼻咽癌患者的ORR为44% ， DCR为89% ，中位无进展生存期（PFS）为4.0个月。
安全性在安全性方面，该试验中， 89%的不良事件与MRG003治疗相关，大多数为1-2级。最常报告的不良反应为皮疹和天冬氨酸转氨酶水平升高，各占39% 。在Ia和Ib期， 19例患者（31%）发生了3级或以上的治疗相关不良反应，其中低钠血症（8%）、白细胞减少症（7%）和中性粒细胞减少症（5%）最常见。
在Ia期， 1例患者经历了4级发热性中性粒细胞减少症，随后出现5级肺部感染。在Ib期， 1例患者经历了4级发热性中性粒细胞减少症，随后出现败血症和高血糖高渗性非酮症综合征；患者最终死于多器官衰竭。
小结该I期临床试验结果表明， MRG003在大多数EGFR表达阳性的实体瘤患者中安全性是可控的，并具有可接受的耐受性。此外， MRG003在头颈部鳞状细胞癌和鼻咽癌患者中令人鼓舞的抗肿瘤活性。