不同驱动基因突变晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效及预后影响因素分析 _健康小知识

来源：中华医学杂志,2022,102(13):922-929.
DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20211025-02352
本文引用：马淑香,马楠,韩晶,等.不同驱动基因突变晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效及预后影响因素分析[J].
摘要
目的探讨不同驱动基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫治疗的疗效及预后影响因素。
方法回顾性收集2016年4月至2021年5月河南省肿瘤医院接受程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂治疗、驱动基因（EGFR、KRAS、ALK等）阳性、晚期NSCLC患者的资料，分析不同驱动基因突变状态的患者接受免疫治疗的模式、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及预后影响因素。
本研究共纳入120例患者，男70例，女50例，年龄［M（Q1 ， Q3）］为57（50 ， 65）岁。其中KRAS突变患者52例、EGFR突变患者42例、ERBB2突变患者16例、MET突变或扩增患者5例、ROS-1融合患者5例、BRAF突变患者2例、ALK及RET突变患者各1例。 120例患者的PFS［M（95%CI）］为6.4（5.1~7.8）个月， OS为31.2（22.0~40.3）个月。 KRAS突变肺癌患者接受免疫治疗的生存获益最大， PFS为9.7（4.8~14.6）个月， OS为31.2（19.4~50.6）个月，且免疫治疗多为一线（34.6% ， 18/52）、二线（38.5% ， 20/52）治疗。 EGFR突变患者PFS、OS分别为3.9（1.8~6.1）个月、18.0（12.1~23.8）个月，一般在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药后接受免疫治疗，二、三、四线及以上治疗线数患者比例分别为38.1%（16/42）、11.9%（5/42）、47.6%（20/42）。程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）表达水平（以表达水平≥50%为参照，阴性：HR=3.710 ， 95%CI：1.372~10.031 ， P=0.010；表达水平1%~49%：HR=2.738 ， 95%CI：0.841~8.912 ， P=0.094）、年龄（每增加1岁， HR=0.957 ， 95%CI：0.933~0.982 ， P=0.001）、不同驱动基因突变（以KRAS突变为参照， EGFR突变：HR=2.676 ， 95%CI：1.317~5.436 ， P=0.006；ERBB2突变：HR=3.411 ， 95%CI：1.493~7.792 ， P=0.004；其他突变：HR=0.727 ， 95%CI：0.322~1.643 ， P=0.444）为PFS的影响因素。 PD-L1表达水平（以表达水平≥50%为参照，阴性：HR=2.305 ， 95%CI：0.748~7.103 ， P=0.146；表达水平1%~49%：HR=1.286 ， 95%CI：0.337~4.913 ， P=0.713）、免疫治疗线数（以≥三线为参照，一线：HR=0.322 ， 95%CI：0.114~0.914 ， P=0.033；二线：HR=0.375 ， 95%CI：0.178~0.789 ， P=0.010）为OS的影响因素。
结论KRAS突变肺癌患者多在前线接受免疫治疗，生存获益最多， EGFR突变肺癌患者多在后线接受免疫治疗，患者能获得较好的生存获益。 PD-L1表达水平、年龄、不同驱动基因突变为PFS的影响因素， PD-L1表达水平、免疫治疗线数为OS的影响因素。
肺癌是全世界发病率及死亡率第一位的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已属晚期，预后较差［1,2］。针对表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor ， EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase ， ALK）等驱动基因突变已经研发出多代靶向药物，极大地改善了这部分患者的预后［3,4,5,6］。虽然靶向治疗取得了显著疗效，但耐药不可避免，耐药后的治疗选择较为有限，迫切需要新疗法的探索和发展。并且对于少见驱动基因改变，如酪氨酸激酶受体2（erythroblasticleukemiaviraloncogenehomolog2 ， ERBB2）、间质表皮转化因子（mesenchymaltoepithelialtransitionfactor ， MET）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1 ， BRAF）、转染重排（rearrangedduringtransfection ， RET）等，以及一些药物研发比较困难的基因靶点，如Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirstenratsarcomaviraloncogenehomolog ， KRAS）等，目前靶向药物选择十分有限。免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要组成部分。对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer ， NSCLC），以程序性细胞死亡受体1（programmedcelldeathreceptor1 ， PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PDligand1 ， PD-L1）单抗为主的免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors ， ICIs）治疗已经成为标准的治疗手段之一［7,8,9,10］。对于驱动基因阳性NSCLC患者，近年来ICIs治疗也取得了一定突破，但大部分为前瞻性临床研究的亚组分析，缺乏大规模临床试验。靶向治疗耐药的晚期NSCLC患者， ICIs整体疗效不理想。本研究旨在探索真实世界中不同驱动基因状态（EGFR、KRAS、ALK、ERBB2等）晚期NSCLC患者接受免疫治疗的模式及疗效差别，以期为临床工作提供依据。