不同驱动基因突变晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效及预后影响因素分析( 四 ) _健康小知识

既往已有多项回顾性研究探索了ICIs在驱动基因突变NSCLC患者中的疗效［11,12,13］。 Mazieres等［14］纳入551例驱动基因阳性（包括KRAS、EGFR、ERBB2、ALK、ROS-1、BRAF、RET）NSCLC患者， 94.6%的患者在TKIs或化疗进展后接受ICIs单药治疗。结果显示，驱动基因突变NSCLC患者接受ICIs单药治疗生存获益有限，总体患者的中位PFS为2.8个月，中位OS为13.3个月， KRAS突变患者获益最大，中位PFS为3.2个月， ALK阳性患者未观察到生存获益。 Guisier等［15］对107例携带驱动基因突变并接受免疫治疗的NSCLC患者进行回顾性分析发现， BRAFV600E、BRAF非V600E、HER-2、RET及MET突变患者的中位PFS分别为5.3、4.9、4.9、2.2、7.6个月，显示了较好的生存获益。 Sabari等［16］分析了24例接受免疫治疗的MET14号外显子突变NSCLC患者，中位PFS为1.9个月。 Dudnik等［17］回顾性分析了39例BRAF突变NSCLC患者，其中22例患者接受了ICIs治疗， BRAFV600E突变组对比非V600E突变组，中位PFS分别为3.7、4.1个月。
本研究共纳入42例EGFR突变患者，患者多在后线接受免疫治疗，以ICIs联合化疗为最常见治疗模式，患者总体的中位PFS为3.9个月，中位OS为18.0个月，年龄、EGFR突变类型、是否存在T790M突变、免疫治疗线数为PFS的影响因素，未发现OS的影响因素。
针对EGFR突变NSCLC患者，目前已有多项前瞻性研究探索了免疫治疗的应用价值，但多为Ⅰ~Ⅱ期临床研究，或Ⅲ期研究的亚组分析。总体来讲， ICIs单药在该部分人群中表现不佳。 Borghaei等［10］纳入了82例EGFR-TKIs或含铂方案进展的EGFR突变NSCLC患者，纳武利尤单抗没有带来显著的PFS延长。 Rittmeyer等［18］纳入了85例EGFR突变患者，阿替利珠单抗未给患者带来生存获益。 Herbst等［19］纳入了85例EGFR突变患者，亚组分析结果同样显示帕博利珠单抗在这部分人群中无生存获益。基于几项临床研究的meta分析证实了ICIs单药在EGFR突变人群中疗效有限［20,21］。 Garassino等［22］纳入了119例EGFR或ALK突变的患者， PD-L1<25%人群的中位OS为9.9个月，不劣于野生型人群， PD-L1≥25%人群获益更佳，中位OS达16.1个月，显示了度伐利尤单抗在该部分人群中的应用价值。 ICIs联合治疗给驱动基因阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。 ICIs联合靶向治疗进行了多项Ⅰ期临床试验探索，但因过高的免疫相关不良事件发生率，限制了这种联合模式的进一步探索［23,24］。 ICIs联合化疗在EGFR突变人群中结果并不一致。 West等［25］研究显示，接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂方案化疗，对比单纯化疗， EGFR、ALK突变亚组患者PFS无获益。 Jiang等［26］开展的一项特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药且无T790M突变的晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研究，共入组40例患者，中位PFS及OS分别为7.0、23.5个月，显示了良好的生存获益，目前Ⅲ期临床试验正在开展中。 Reck等［27］研究结果显示，四药联合（ICIs联合化疗及抗血管生成治疗）在EGFR-TKIs耐药NSCLC患者中取得PFS、OS显著获益。 ICIs联合抗血管生成治疗的去化疗模式，已在多个瘤种中显示出较好的应用价值。
本研究共纳入52例KRAS突变晚期NSCLC患者，多在前线接受免疫治疗，一线、二线治疗比例分别为34.6%、38.5% ，以ICIs联合化疗模式最常见（44.2%）。与既往研究一致， KRAS突变患者免疫治疗获益最佳，中位PFS长达9.7个月，中位OS长达31.2个月。 PFS的影响因素为年龄、KRAS突变亚型， OS的影响因素为免疫治疗线数、治疗后是否出现免疫相关不良事件。 Borghaei等［10］亚组分析数据显示，在KRAS突变的NSCLC患者中，与多西他赛相比，纳武利尤单抗的中位OS明显延长。在一项meta分析中， Kim等［28］评估了二、三线治疗中ICIs对KRAS突变晚期NSCLC的疗效，结果表明，与多西他塞相比， ICIs能够显著延长KRAS突变NSCLC患者的OS 。