质量|特别关注｜肝硬化肌少症的发病机制与诊疗细胞|诊疗|肌肉|发病|患者|蛋白

作者：临床肝胆病杂志

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近年来，肝硬化患者的营养状态受到越来越多的关注，慢性肝病患者的肌少症是肝硬化尤其是失代偿肝硬化常见的合并症之一，严重影响患者的生存期、生活质量、肝硬化并发症的发生发展以及肝移植的结局[1] 。目前，临床医生对其了解较少。提高对肝硬化肌少症的认识，加强临床评估，重视肝硬化肌少症的干预和治疗，有利于改善肝硬化患者的生活质量，减少肝硬化并发症的发生，延长患者的生命周期。
1肌少症的定义
肌肉减少症又称肌少症、少肌症、肌肉衰减症，是肝硬化患者普遍存在的一种肌肉质量和功能异常。肌少症由美国Rosenberg教授于1988年首次提出，原指增龄性的骨骼肌质量减少、肌力下降[2] 。之后，欧洲老年肌少症工作组[3]将其定义为“一种以骨骼肌质量和力量进行性和广泛性减少为特征的综合征，伴随机体失能、生活质量下降和不良事件风险增加” 。目前，肌少症不仅指肌肉质量和力量的减弱，更强调肌肉功能的下降
2流行病学
肌少症在肝硬化患者中的发病率为40%~70% 。较多见于男性患者(男女比例2∶ 1) ，除与年龄相关，还与酒精摄入、运动减少、能量和/或蛋白质摄入不足、吸收不良、胃肠功能紊乱、器官衰竭、炎性疾病、恶性肿瘤或内分泌疾病等因素有关[4-5] 。另外，肌少症不仅存在于体质量过轻的肝硬化患者中，在任何BMI的肝硬化患者中均可能发生[6] 。
3骨骼肌的解剖生理学和代谢特征
骨骼肌占体质量的40% ，骨骼肌细胞利用肌动蛋白以完成肌纤维的机械收缩和舒张。肌源性细胞因子不仅可以维持肌肉的质量、功能和力量，还可以调节肌肉和其他组织与器官(肝脏、脂肪组织等)的代谢[7] 。
肌肉生长抑制素(肌抑素)是第一个被发现的肌细胞因子，在萎缩的骨骼肌中高度表达，激活肌抑素介导的信号通路，促进蛋白质分解，阻止蛋白质合成，抑制肌肉生长[8] 。其还通过下调肌肉星状细胞(即肌源性干细胞)的激活来抑制肌细胞生成[7] 。此外，多种细胞因子和生长因子如胰岛素样生长因子1(IGF-1)、成纤维细胞生长因子、IL-4和IL-6也参与调节骨骼肌的生长和萎缩。肌肉质量主要由蛋白质代谢调节。影响蛋白质合成和分解平衡的因素很多，如细胞能量状态、代谢底物(如支链氨基酸)的可获得性、内分泌系统的改变(胰岛素抵抗，血清胰岛素、IGF-1、皮质类固醇、睾酮水平等)、细胞因子、肌抑素和运动等都参与了这一平衡的调节[9-10] 。肝硬化肌少症的发生与上述因素都有一定的关系。
4发病机制
4.1 肌肉质量的调节失衡
【质量|特别关注｜肝硬化肌少症的发病机制与诊疗】机体通过Akt介导的mTOR信号通路正向调节骨骼肌质量[11] 。 Akt由IGF-1激活，刺激哺乳动物雷帕霉素复合物1靶点(mTORC-1) ，在介导mTOR对蛋白质合成的影响中起关键作用。肝硬化患者骨骼肌质量的正向调节通路受损，导致和加重了肌少症的发生。肌肉降解受Caspase介导的蛋白裂解、ATP依赖的泛素-蛋白酶体系统和自噬三种主要的蛋白水解系统的调节。肝硬化患者IGF-1信号转导受损，激活了Caspase-3 ，其对肌原纤维的切割为泛素-蛋白酶体系统提供了底物，增加了肌肉的降解[12] 。
叉头转录因子(FOXO)蛋白属于转录因子家族，调节肌肉中一系列与萎缩相关的基因，包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因[13] 。骨骼肌中主要的FOXO家族成员是FOXO1、FOXO3和FOXO4 。肝硬化患者由于门静脉高压，肠道对糖类、脂类、蛋白质的降解，易发生内毒素血症，激活细胞内泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体通路，引起肌肉萎缩相关基因FOXO1和FOXO3的表达上调，同时可抑制Akt的表达，进而增加FOXO从胞浆到细胞核的转位，进一步诱导与萎缩相关的泛素连接酶Atrogin-1和MuRf-1的表达，导致肌细胞数量及功能的下降[14] 。