质量|特别关注｜肝硬化肌少症的发病机制与诊疗( 二 ) 细胞|诊疗|肌肉|发病|患者|蛋白

另外，肝硬化患者存在全身低度炎症，许多促炎因子在肌肉蛋白降解过程中也起重要作用[9] 。在能量缺乏的状态下， AMPK通路被激活，以减少细胞ATP的消耗。 AMPK的激活不仅抑制了mTORC-1 ，而且还刺激受损肌肉中的肌抑素信号转导[15] 。 AMPK在Akt非依赖性位点可以磷酸化FOXO3 ，刺激其转录活性，从而诱导Atrogin-1和MuRF-1的表达[15] 。 IL-6、TNFα等细胞因子的多方面协同作用，也是导致肝硬化患者肌肉萎缩的重要原因[9] 。
4.2 营养代谢改变
由于肝功能受损，肝硬化患者对禁食的适应性反应差。在其禁食10 h内，脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原减少的情况与健康受试者饥饿3 d后观察到的情况相同[16] 。慢性肝病的肝衰竭和相关的营养、代谢与生化缺陷会导致全身蛋白质稳态的改变。长时间的饥饿状态下，骨骼肌蛋白质会被降解，进而参与糖异生。由于硬化的肝脏对甘油的摄取受损，限制了甘油的糖异生。因此，肝硬化患者的肌肉丧失可能是为肝脏提供葡萄糖的代偿机制。
4.3 高氨血症与肝硬化肌少症
高氨血症常见于肝硬化，在肝性脑病(HE)的发病机制中起重要作用。研究[17]发现，肌少症是HE发病的主要风险因素(OR=2.42, P=0.001) 。肌少症患者HE的患病率比无肌少症患者高约20%(P＜0.01) ，并且合并有肌少症的HE患者比无肌少症的平均生存期低约25个月(P=0.009) 。肝功能障碍和门体分流降低了肝硬化患者肝脏对氨的解毒能力，此时，骨骼肌在氨的代谢和清除方面发挥代偿作用[18] 。肌肉中的氨在线粒体中进行代谢[19] ，需要谷氨酰胺的参与; 谷氨酰胺形成又依赖于α-酮戊二酸产生谷氨酸。在高氨状态下，谷氨酸需求量大量增加。因此需要支链氨基酸的分解代谢为三羧酸循环提供碳骨架，重新合成α-酮戊二酸，进而维持足够的谷氨酸水平，用于氨的代谢和谷氨酰胺的形成。但同时，肌肉氨代谢对支链氨基酸的需求增加会导致蛋白质合成所需支链氨基酸被消耗，进而导致肌肉合成的减少[20] 。
高氨血症减少肌肉蛋白质合成主要有以下几个途径：(1)通过NF-κB依赖的途径激活肌肉生长抑素[21]; (2)三羧酸循环中间体α-酮戊二酸缺乏，氧化应激增强，进而导致线粒体功能损害[19]; (3)高氨血症导致骨骼肌对硝化蛋白质的自噬增加[21] 。因此，骨骼肌中的高浓度氨可引起线粒体功能障碍、活性氧形成增加和氧化应激，进而造成肌肉蛋白质和脂质氧化损伤，最终导致肌少症的发生[19, 22] 。此外，在高氨状态下，真核起始因子-2的磷酸化增加，从而影响DNA转录，进而影响肝脏蛋白质的合成[23] 。
4.4 TIPS与肝硬化肌少症
经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)常用于门静脉高压症患者控制肝硬化顽固性腹水和静脉曲张出血。肌少症也是TIPS术后HE发生的独立危险因素。临床上应重视在TIPS之前保存肌肉质量的治疗策略的重要性，以此减少术后HE的发生[24] 。此外，研究[25]发现， TIPS后的肌少症好转可能与门静脉高压并发症的纠正和随后营养状况的改善、血浆瘦素水平的降低、食欲的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰岛素敏感性的改善有关。
4.5 酒精与肝硬化肌少症
研究发现，酒精可以通过激活肌抑素或直接抑制mTOR而减少骨骼肌蛋白质的合成。另外，酒精也可以导致肝硬化患者骨骼肌细胞线粒体数量减少，功能下降。蛋白质合成等耗能过程减少可能与骨骼肌线粒体ATP合成速率降低有关。鉴于线粒体在肌肉新陈代谢调节中的重要作用，未来的研究需要阐明肝硬化肌少症的干预不仅需要维持线粒体的生成，还需要维持线粒体的功能。