质量|特别关注｜肝硬化肌少症的发病机制与诊疗( 三 ) 细胞|诊疗|肌肉|发病|患者|蛋白

肝硬化肌少症发病机制还包括细菌及其代谢产物的影响、骨骼肌脂质沉着、袢利尿剂、皮质类固醇、他汀类药物的使用等，这些因素均可导致肝硬化患者肌细胞减少，肌肉功能和质量受损[26] 。
总的来说，高氨血症、自噬增强、蛋白酶体活化性、蛋白质合成降低和线粒体功能受损在肝硬化肌少症中起重要作用。但由于肝脏与肌肉间的对话互作机制十分复杂，从宏观层面涉及机体代谢及能量调控、激素和内分泌调节; 微观层面涉及细胞信号感知和细胞内相关基因网络的调制，全面阐明肝硬化肌少症的发生机制，还需要进一步深入研究。
5诊断
所有肝硬化患者均应该实施营养筛查和评估来确定其营养不良的状况和程度。目前，在全球大多数肝移植中心，终末期肝病模型(MELD) 评分已取代Child-Pugh评分用于确定器官分配的优先顺序。而增加肌少症评估在内的MELD-sarcopenia评分有宜于对肝硬化患者病死率的预测[27] 。并且，无论应用哪种肝纤维化预测模型，肌少症均与肝纤维化程度显著相关(P值均＜0.05) 。在肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征和肝脂肪变亚组患者中进行分层分析时也发现，肌少症与显著肝纤维化的风险增加明确相关(OR=2.37~3.57 ， P值均＜0.05) ，而对其他混杂因素进行校正后，肌少症与应用非酒精性脂肪性肝病肝纤维化评分和肝纤维化-4指数所确定的显著肝纤维化独立相关(P值均＜0.05)[28] 。临床上依据CT影像学计算L3骨骼肌指数(L3 SMI) ，即CT测量的第3腰椎(L3)水平的肌肉横截面积(cm2)与患者身高的平方(m2)的比，是评价全身肌肉质量的可靠方法。最近有北美肝移植中心[29]将男性L3 SMI＜50 cm2/m2、女性L3 SMI＜39 cm2/m2作为确诊肌少症的标准。另外， CT测量L3的单腹部图像横断面骨骼肌面积也已被证实与全身骨骼肌量具有良好的相关性，可以作为判断肌少症的指标[30] 。
目前，欧洲老年肌少症工作组[15]将肌少症分为1~3期：1期，前肌少症期，仅肌肉质量下降; 2期，肌少症期，肌肉质量下降，伴肌力减退或身体活动能力降低; 3期，重度肌少症期，肌肉质量下降，伴肌力减退和身体活动能力降低。
6治疗
肝硬化的肌肉丢失涉及因素众多，临床上需要营养、运动和药物干预相结合来逆转肝硬化的肌肉减少[31] 。虽然单纯食物摄入量减少本身并不能解释肝硬化患者的肌肉损失，但高能量和蛋白质饮食有助于保持氮平衡，也有助于减少肝性脑病等并发症的发生[32] 。最近欧洲肝病学会关于慢性肝病营养的临床实践指南[33]建议非肥胖患者蛋白质摄入量为1.2~1.5 g·kg-1·d-1 ，能量摄入量至少为35 kcal/kg(BMI＜30 kg/m2) 。此外，患者应经常少量进餐，避免禁食超过6 h ，尤其是夜间需要补充一次复合碳水化合物[34]或支链氨基酸，以减少脂质氧化、改善氮平衡，预防和治疗肌少症。
肝硬化患者常因高氨血症、饥饿、高胰岛素血症等导致体内支链氨基酸水平降低。支链氨基酸对肌肉的能量代谢和蛋白质合成都有重要作用。对于肝硬化患者，补充支链氨基酸可促进其肌肉对支链氨基酸的摄取、谷氨酰胺合成和氨的代谢。研究[35]发现，三餐后补充支链氨基酸(952 mg L-异亮氨酸、1904 mg L-亮氨酸、1144 mg L-缬氨酸) ，短期内会使血氨升高，但使用超过两年能够使血氨水平降低。使用48周后，可改善肝硬化患者肌细胞对葡萄糖的摄取和肌肉的质量，同时提高血清白蛋白水平。根据欧洲肠外和肠内营养指南[36] ，肝硬化肌少症患者的总能量和蛋白质摄入量为25~35 kcal·kg-1·d-1和1.0~1.4 kg/d 。研究[23]发现，单次注射富含亮氨酸的支链氨基酸(7.5 g L-亮氨酸、3.75 g L-异亮氨酸和3.75 g L-缬氨酸)可逆转酒精性肝硬化患者骨骼肌mTOR-1信号转导[37] ，减少细胞自噬，改善肌少症。