科研丨GUT(IF:31.7): 肠道菌群通过PUFA相关神经炎症调节阿尔茨海默病的病理和认知障碍( 八 ) _健康小知识

对SPF和GF小鼠大脑的RNAseq分析揭示了AD病理中涉及的几个关键信号通路。例如，与GF小鼠相比， SFP小鼠的胰岛素/IGF-1途径及其下游效应子PI3激酶/Akt(PKB)和RAS/RAF/MAP激酶等发生明显改变(图3) 。有趣的是， AD也被称为3型糖尿病(T3D) 。 AD患者的大脑中胰岛素及IR水平较低并出现整体胰岛素信号传导障碍。此外， T2DM个体发生轻度认知障碍(MCI)、痴呆或AD的风险增加。此外， AD患者表现出进行性脑胰岛素抵抗和胰岛素缺乏。 T2DM或肥胖动物模型显示出认知障碍。使用胰岛素增敏剂或鼻内胰岛素治疗可改善动物模型和AD及MCI患者的认知能力。我们意识到，将AD与HC以及GF与SPF小鼠进行比较是不准确的。然而， 3×Tg小鼠和野生型小鼠之间的胰岛素信号变化已经从以前的研究中得到了证实。越来越多的证据表明，包括雌性在内的3×Tg小鼠的葡萄糖耐量受损，葡萄糖耐量显著恶化，葡萄糖耐受不良和皮质淀粉样蛋白途径随着年龄的增长而恶化。胰岛素增敏剂的长期治疗改善了空间学习，并减弱了tau过度磷酸化和神经炎症。先前的研究表明，胰岛素信号传导和C/EBPβ相互调控。例如，胰岛素通过诱导C/EBPβ触发许多应激反应基因表达。值得注意的是， C/EBPβ通过结合其启动子介导IGF-1和人IR的表达。此外， C/EBPβ对于IGF-II介导的记忆巩固和增强必不可少， PGE2通过激活C/EBPβ上调IGF-1的表达。因此，这些观察结果支持肠道微生物群可能通过AA代谢物触发大脑中C/EBP/AEP通路激活，导致AD小鼠大脑中胰岛素/IGF-1信号异常。
代谢组学和HPLC分析表明， AA途径的促炎代谢物在与GF小鼠相比的SPF小鼠，及与HC粪便移植小鼠相比的AD菌群移植小鼠大脑和粪便样本中显著增加(图4I和5I) 。这些观察结果与先前的报告一致，即与HC相比， AD患者粪便样本中的AA、PGE2和LKB4等升高， AD小鼠模型和AD患者大脑中AA代谢升高。值得注意的是，我们还发现，在用人类AD粪便样本重新定植的GF小鼠中，涉及AA代谢的拟杆菌菌株显著增多(图5C-E) 。可以想象，肠道细菌将AA代谢为PGE2(图5I) ，这可能由于肠道生态失调引发的肠道渗漏而进入循环系统。在3×Tg小鼠中，由于BBB损伤，代谢物可能渗入大脑中，刺激小胶质细胞激活并引发神经炎症。以前的报告还显示，肠道微生物群会破坏BBB的完整性，导致BBB渗漏和内毒素浸润。
一些代谢组学研究已经检查了代谢与AD病理之间的关系。对血清、血浆和脑脊液(CSF)的研究已经确定了许多代谢途径，涉及胆汁酸、鞘脂、抗氧化剂、磷脂和氨基酸，这些途径似乎与疾病有关。对来自转基因动物模型和人类的脑组织样本的许多研究表明，神经递质、氨基酸和抗氧化剂的改变与AD和AD大脑中多胺代谢增加密切相关。有趣的是， AD人源化ex-GF小鼠大脑中的多巴胺显著降低，这与先前的报告相符，即AD患者的多巴胺较低。除次级胆汁酸、维生素和苯甲酸盐代谢物外，芳香族氨基酸代谢物的改变表明，与HC人源化ex-GF组相比， AD人源化ex-GF组的微生物代谢和/或微生物种群状态发生了改变，支持给药人类AD患者粪便改变了AD人源化ex-GF组的微生物群。戊糖在肠道内通过提供碳和能量的微生物作用代谢，戊糖代谢物的改变表明与HC人源化ex-GF组相比， AD人源化ex-GF组中微生物代谢和/或微生物种群的状态发生了改变。此外，糖酵解和TCA循环代谢物的差异提示葡萄糖利用、能量稳态和分泌的改变。脑磷脂水平升高，血清LCFA和肉碱结合脂质降低，以及粪便PE脂质增加，可能提示AD人源化ex-GF组的脂质代谢发生改变。鸟氨酸水平升高可能表明一氧化氮产生减少，与HC人源化ex-GF组相比， AD人源化ex-GF组血清(N-乙酰腐胺)和粪便(N-氨甲酰腐胺)中观察到的多胺代谢物水平较高。值得注意的是，有迹象表明肠道微生物代谢存在差异，从以下类别的代谢物中观察到的变化中可以明显看出：芳香族氨基酸代谢物、次级胆汁酸、维生素和苯甲酸盐。此外，碳水化合物和能量代谢物、脂质代谢物、精氨酸代谢物和氧化应激代谢物存在差异。有趣的是，膳食色氨酸的代谢物硫酸吲哚酚在AD人源化ex-GF小鼠与HC小鼠的血清和大脑中选择性升高，在SPF小鼠与HG小鼠的大脑中选择性升高。它破坏血脑屏障的完整性，增加氧化应激，并通过增加神经胶质细胞中的诱导性一氧化氮和COX-2、TNFα和IL-6而升高神经炎症。可以想象，它可以促进PGE2-G等炎症代谢物进入大脑以触发小胶质细胞激活。