科研丨GUT(IF:31.7): 肠道菌群通过PUFA相关神经炎症调节阿尔茨海默病的病理和认知障碍

作者：微生态
编译：微科盟煎蛋，编辑：微科盟居居、江舜尧。
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导读
本研究旨在调查肠道生态失调在大脑炎症中的作用及其对阿尔茨海默病(AD)发病机制的贡献。本研究以年龄依赖性方式分析了3×Tg小鼠的肠道微生物群组成。生成了无菌3×Tg小鼠，并使用AD患者和年龄匹配的健康供体粪便样本对无菌3×Tg小鼠进行了再定植。微生物16SrRNA测序显示拟杆菌富集。与SPF小鼠相比， GF3×Tg小鼠的大脑淀粉样蛋白β斑块和神经原纤维缠结病理明显减少。海马RNAseq显示，在没有肠道微生物群的情况下， 3×Tg小鼠大脑中的炎症通路和胰岛素/IGF-1信号通路发生异常改变。代谢组学分析鉴定出多不饱和脂肪酸代谢产物及其氧化酶选择性升高，对应小胶质细胞活化和炎症。与健康供体的微生物群移植相比， AD患者的肠道微生物组加剧了3×Tg小鼠的AD病理，与C/EBPβ/AEP途径激活和认知功能障碍相关。综上所述，这些结果支持复杂的肠道微生物组是行为缺陷、小胶质细胞活化和AD病理所必需的，肠道微生物组有助于AD小鼠模型的病理，人类微生物组的生态失调可能是AD的风险因素。
论文ID
原名：GutmicrobiotaregulateAlzheimer'sdiseasepathologiesandcognitivedisordersviaPUFA-associatedneuroinflammation
译名：肠道菌群通过PUFA相关神经炎症调节阿尔茨海默病的病理和认知障碍
期刊：Gut
IF：31.793
发表时间：2022.11
通讯作者：叶克强
通讯作者单位：美国埃默里大学医学院
DOI号：10.1136/gutjnl-2021-326269
实验设计

文章图片
结果
1肠道微生物刺激了3×Tg小鼠的AD病理、认知缺陷和小胶质细胞活化
作者最近报道了老龄3×Tg小鼠的微生物群通过激活大脑中C/EBPβ/AEP信号通路加速了年轻3×Tg小鼠的AD病理，表明年龄依赖性微生物组的变化会影响AD病理。因此，微生物组组成的纵向研究对于发现影响宿主的微生物群落的变化是必要的。为了鉴定微生物群中促进AD小鼠模型中生理或病理生理反应的时间特征，我们利用3×TgAD小鼠模型通过高通量测序分析生成了17个月的16SrRNA基因谱的时间序列。微生物组分析显示， 4、8、12和17月龄3×Tg小鼠的微生物组成存在显著不平衡。此外，主坐标(PCoA)分析表明， 3×Tg小鼠的微生物群与年轻野生型小鼠的微生物群明显聚集。在门水平上，与4月龄WT相比， 4、12和17月龄3×Tg小鼠中变形菌门的相对丰度增加。另一方面，厚壁菌门和蓝藻的相对丰度逐渐降低，而8月龄和17月龄3×Tg小鼠中拟杆菌门的相对丰度则显著高于4月龄3×Tg小鼠。厚壁菌门的减少和拟杆菌门的增加与炎症和不同疾病有关。此外，粘蛋白降解和诱导炎症的瘤胃球菌物种在老龄3×Tg小鼠中的相对频率增加。简而言之，微生物组分析表明，老龄3×Tg小鼠体内的微生物群发生了改变，其特征是有益抗炎细菌群落减少，随后肠道促炎致病菌富集。
为了阐明肠道微生物群在AD发病机制中的作用，我们将GF重新衍生为3×TgAD小鼠模型。平均而言， GF小鼠体重比同龄SPF小鼠轻。此外，由于肠道微生物组缺失， GF小鼠表现出盲肠增大，体重增加，盲肠内容物呈深色，尽管它们的胃肠道长度仍与SPF小鼠相当。 GF小鼠粪便样本的无菌状态通过细菌培养物进一步验证，细菌培养物未显示可证明的细菌。与SPF3×Tg小鼠相比， GF小鼠皮层中Aβ聚集物沉积和ThS(硫黄素S)免疫荧光(IF)共染色信号显著降低。此外，与SPF小鼠相比，用特异性T22单克隆抗体验证的海马过度磷酸化tau(AT8)和纤维tau包涵体也显著减少(图1A ， B) 。定量显示，与SPF小鼠相比， GF小鼠中的Aβ42(而非Aβ40)减少(图1C) 。这些观察结果表明，当肠道微生物群耗尽时， AD病理得到缓解。