百亿自身免疫赛道，国产创新药即将迎来收获期( 二 ) _健康小知识

杰克替尼（泽璟生物）、艾玛昔替尼片
（恒瑞）…
首个国产JAK抑制剂，花落谁家？
JAK(JanusKinase)属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(非受体蛋白酪氨酸激酶2)组成，它们与胞内的细胞因子受体相互作用，在多种信号传导中发挥作用。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节， JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。 STATs是潜在的细胞质转录因子， JAK既能磷酸化与其结合的细胞因子受体，又能磷酸化STAT蛋白。
JAK抑制剂则是与JAK激酶结构域结合并阻止其活化，从而抑制了STAT蛋白磷酸化，并阻止了其转移进入细胞核激活基因转录。 JAK抑制剂的另一个重要作用就是抑制下游细胞因子的合成，通过减少促炎性细胞因子的生成可以减轻炎症，比如阻止Th17细胞所产生的IL-17 。
JAK是头部跨国药企青睐的靶点。自2011年首款JAK抑制上市以来，十余年的时间里，全球共有10款JAK抑制剂获批，其中有5款产品已在国内获批上市。

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▲表1全球JAK抑制剂产品情况
备注：蓝色底纹表示该药品已在国内获批上市
国内创新药企也加入跨国药企JAK抑制剂挑战自身免疫疾病的行列之中。
包括恒瑞医药、泽璟生物、正大天晴、先声药业等数十家制药企业均拥有JAK抑制剂产品管线，涉及特应性皮炎、斑秃、银屑病、类风湿性关节炎等多个自身免疫类疾病。
其中，泽璟生物的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼片（SHR0302片）研发进度领先。
2022年9月，泽璟生物向NMPA递交新药上市申请，本次递交新药上市申请的适应症用于治疗中、高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(Post-PV-MF)和原发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ET-MF) 。该药也是第一个申请新药上市的中国本土JAK抑制剂类创新药物。
2022年11月，恒瑞医药旗下的艾玛昔替尼片用于治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的3期国际多中心临床研究QUARTZ3达到了主要终点，即第16周时研究者总体评分(IGA)达到0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除）以及EASI-75应答的比例明显高于安慰剂组。

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▲图5国内JAK抑制剂在研药物情况
奥布替尼（诺诚健华）
BTK抑制剂，从血液瘤到自身免疫
BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在B细胞抗原受体(BCR)的信号传递中起着关键作用。 BCR信号通路对淋巴瘤中白血病细胞的增殖和存活至关重要。 BTK抑制剂选择性地阻断BTK激酶活性、通过调节信号通路干预B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进展。
BTK不止在BCR信号通路，也在巨噬细胞Fc受体信号通路中方发挥作用，而B细胞和巨噬细胞是导致自身免疫疾病发病机制的两个主要细胞类型，因此BTK也是治疗自身免疫类疾病的潜在有效靶点。
截至目前，全球共有5款BTK抑制剂获批上市。从适应症方面来看，主要围绕血液瘤相关疾病进行布局。 2021年，伊布替尼以100亿美元的产品收入稳居BTK抑制剂市场榜首。根据弗若斯特沙利文的预测， 2025年全球BTK抑制剂市场规模或将达到200亿美元。

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▲图6全球BTK抑制剂市场表现情况
把BTK抑制剂在血液瘤的奇迹复制到自身免疫疾病，目前还没有适应症成功获批的先例。
诺诚健华加入到跨国药企BTK抑制剂挑战自身免疫的行列，奥布替尼是具有高度选择性的新型BTK抑制剂，于2020年在国内附条件获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL、复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)两项适应症。目前，奥布替尼治疗自身免疫疾病多项临床试验正在开展，涉及系统性红斑狼疮、多发性硬化症、血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎。