多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周( 三 ) _健康小知识

多粘菌素B和雌激素受体拮抗剂（SERMs）单药治疗铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌无效。然而，当联合使用时，多粘菌素B和SERMs对耐多粘菌素铜绿假单胞杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌表现出协同杀菌作用。 24小时后，鲍曼不动杆菌的细菌计数下降。多粘菌素B与SERMs联合应用对广泛耐药革兰氏阴性病原菌具有协同作用。多粘菌素B联合托瑞米芬（Toremifene）在人工痰液培养基中对铜绿假单胞杆菌具有很强的抑菌活性。此外，多粘菌素B联合托瑞米芬诱导胞浆绿色荧光蛋白释放、胞质膜去极化、亚硝基芬实验的透性活性以及铜绿假单胞杆菌细胞活性氧的增加。通过扫描电镜和透射电镜观察，与单独使用每种化合物处理相比，多粘菌素B与托瑞米芬联合使用对铜绿假单胞杆菌细胞外膜造成独特的损伤。后续研究中，通过研究药物与脂多糖的相互作用，将抗原生动物药物（AntiprotozoalDrug）喷他脒确定为革兰氏阴性细菌外膜的有效干扰剂。喷他脒与抗菌药物表现出的协同作用，使其在与抗革兰氏阴性菌的多粘菌素B联合使用时，产生了有效的抗菌组合，在体外对多种革兰氏阴性病原体具有活性，对小鼠体内鲍曼不动杆菌感染具有活性。
莫纳什生物医学研究所微生物系的学者们首次探讨了多粘菌素-米托坦联合治疗鲍曼不动杆菌的协同杀伤机制。对脂质代谢通路产生影响外，其单药治疗也对组氨酸降解通路产生了影响。作为单一疗法，米托坦对脂质代谢、组氨酸降解和戊糖磷酸盐途径有影响。研究的新发现在于多粘菌素B对细胞脂质和氨基酸代谢（特别是对组氨酸的代谢）有显著的干扰作用，而米托坦会进一步增强多粘菌素B干扰作用，最终核苷酸耗尽，导致细胞死亡。

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4、展望
Gallardogodoy对多粘菌素中9个无氨基酸侧链的8个进行结构改造或结构修饰后，以新型固相合成路线制备了30多个类似物，对这些化合物进行活性-毒性研究。经过抗菌活性、体外毒性两次筛选合格的化合物，被用于测试其对人肾细胞的毒性。研究结果显示，筛选出的某些新化合物的抗菌能力与多粘菌素B相同或更好，而其中一些对哺乳动物HepG2细胞和人肾细胞的毒性比多粘菌素B和粘菌素的毒性小。亦有学者将多粘菌素B和米诺环素联合，研究它们治疗6株产KPC-2肺炎克雷伯杆菌的体外活性（米诺环素最低抑菌浓度范围2～32mg/L），结果发现不论米诺环素的浓度高低，菌株对多粘菌素B越敏感，抗菌效果越明显（最低抑菌浓度≤0.5mg/L），说明多粘菌素B联合米诺环素治疗产KPC-2肺炎克雷伯杆菌的活性取决于菌株对多粘菌素B的敏感程度，与米诺环素的最低抑菌浓度无关。全球最大的抗菌监测项目SENTRY（2006-2009）编译后的数据显示，多粘菌素B对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，全球耐药率极低（
综上所述，不论是用多粘菌素B联合既有的抗菌药物还是联合非抗菌药物，均有可能找到方案来治疗多药耐药细菌的感染。但目前此类研究仍然较少，因此需要更多研究来开发利用多粘菌素B ，这些研究将为临床治疗多药耐药感染提供更多方案。

多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室 贾晓周( 三 )

多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周( 三 )