多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周( 二 ) _健康小知识

2.2抑制细菌内膜呼吸酶Deris等人的研究以大肠杆菌内膜制剂为载体，研究了多粘菌素B对NDH-2的抑制机制，形成了对泛素-1的混合抑制模型和对NADH的非竞争性抑制模型，发现细菌内膜中重要呼吸酶的抑制是多粘菌素B的二级作用模式之一。
2.3其他可能的机制在多粘菌素B血液灌流治疗间质性肺炎急性加重的作用机制研究中，研究人员发现，多粘菌素B固定化纤维柱（PMX-DHP）结合不同的细胞因子，这些细胞因子均涉及特发性肺纤维化（AEIPF）加重的发病机制。 PMX-DHP的治疗AE-IPF的机制可能是通过抑制血管通透性和肺纤维化来改善AEIPF患者的肺氧与生存。

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3、联合用药
抗菌药物的耐药现象越来越严重，在新的抗菌药物出现之前，联合治疗作为一种有效的治疗方法来克服耐药性。联合用药时，优选各药物的相关剂量浓度、用药时间是验证联合应用是否有效的重点。
3.1与抗菌药物联用新型广谱抗菌药物GarvicinKS与多粘菌素B联合用药，多粘菌素B的浓度远低于推荐剂量，表明GarvicinKS与多粘菌素B具有协同作用。研究证明GarvicinKS与多粘菌素B对不动杆菌和大肠杆菌有协同作用，但对铜绿假单胞菌没有协同作用。乳酸链球菌素（Nisin）和多粘菌素B的混合物也有类似的作用， GarvicinKS、Nisin和多粘菌素B三者的混合物能迅速杀灭鲍曼不动杆菌和大肠杆菌。
铜绿假单胞杆菌的突变表型，若采用单一抗菌药物，则需要高剂量药物，有暴露药物毒性的潜在危险。纽约州立大学布法罗分校药学院将多粘菌素B与多利培南联合，可以增强体外对突变菌株的高细菌密度感染的杀伤作用。
Sharma等人研究单用多粘菌素B或美罗培南以及两者连用对产KPC肺炎克雷伯杆菌的抗菌作用（包括对细菌形态的影响），结果发现，单用多粘菌素B或美罗培南仅对部分产KPC肺炎克雷伯杆菌有抗菌作用，但作用短暂，而将多粘菌素B与高浓度的美罗培南（120mg/L）联用时可产生持续的抗菌作用。多粘菌素B与美罗培南联用时所产生抗菌作用可能不仅是两种药物抗菌作用相加的结果，也可能是由于它们的作用机制不同所产生的。
3.2与非抗菌药物联用Otto和Gorp在不同药物类别中筛选出30种非抗菌药物化合物，通过琼脂扩散试验，检测30种非抗菌药物化合物与多粘菌素B（最低抑菌浓度下）对鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌（每个菌种3个分离株）的协同作用潜力。在体外棋盘试验中，利用光密度评估菌株的生长情况，进一步筛选了潜在的候选者，每个菌株最多可分离出5个。采用FICi分析、Loewe、Bliss和最高单药分析评价交互作用，并用Combenefit程序进行表面响应分析。结果发现， 20种非抗菌药物增强了多粘菌素B的活性，其中3种（西酞普兰、舍曲林和螺内酯）对至少一种菌株显示了增效作用。经过进一步评价，则只有螺内酯与多粘菌素B在临床相关水平上具有协同作用。研究者认为多粘菌素B与一些非抗菌药物对鲍曼不动杆菌、大肠杆菌和产KPC肺炎克雷伯杆菌的体外协同作用具有一致性。这种协同作用值得进一步探索，并将此作为治疗感染的替代方案。
此外， Hussein团队从代谢组学角度的研究中首次阐明了多粘菌素B与多利培南联合对鲍曼不动杆菌的协同杀灭机制，发现包括：（1）关键代谢通路的差异对时间依赖性抑制；（2）磷脂酰胆碱（PPP）和脂多糖（LPS）、核苷酸下游代谢的干扰；（3）通过不同靶点抑制细胞壁合成。研究者采用微量稀释棋盘法和静态时间杀灭法对革兰氏阴性分离物进行体外协同抗菌活性测定。

多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室 贾晓周( 二 )

多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周( 二 )