生活|JTO：颠覆认知！ALK靶向药治疗肺癌进展，千万别急着换药质量|疾病|进展|反应|患者|抑制

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌的85%[1] ，其中“黄金突变”ALK突变的检出率约为3%~8%[2] 。针对这一黄金突变，已有多代ALK抑制剂获批上市，治疗效果也在不断提升[3, 4] 。
第三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib ，曾用名劳拉替尼）具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点，对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。目前洛拉替尼已在国外获批用于ALK突变患者的一线治疗，以及接受至少一种其它ALK抑制剂治疗后，疾病进展患者的后线治疗，并且即将登陆国内。
洛拉替尼作为第一代、第二代ALK抑制剂耐药后的后续治疗，能覆盖其它ALK抑制剂耐药相关的多个基因突变位点。不过在使用洛拉替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者中，能否继续使用洛拉替尼？继续用药是否有临床获益呢？
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这项II期临床试验[6]共纳入124名使用ALK抑制剂治疗后，发生进展的NSCLC患者，研究人员每6周对肿瘤（包括脑转移灶）进行评估，最终只有102名对洛拉替尼初始治疗反应良好（CR或PR或SD）的NSCLC患者被纳入分析。
研究者将这些患者分为两组， A组患者（n=28）既往只使用了第一代ALK抑制剂（克唑替尼）， B组患者（n=74）既往至少使用了一种第二代ALK抑制剂。再根据是否进行LBPD ，即在疾病进展后继续使用洛拉替尼维持治疗3周以上，进一步将两组中的患者分为LBPD组和非LBPD组。
研究者对两组患者在基线和进展期的临床特征、洛拉替尼的疗效、进展方式、从首次用药到进展的治疗持续时间（DoT）、以及从首次用药到进展的总生存期（OS）进行分析。

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患者在基线和进展期的临床特征
首先，研究者们对比了两组患者对洛拉替尼初始治疗的反应。在A组， LBPD患者和非LBPD患者对洛拉替尼的初始治疗反应没有差异， ORR均为71.4% 。在B组， LBPD患者对洛拉替尼的初始治疗反应高于非LBPD患者（46.4% vs. 22.2%）。

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患者对洛拉替尼初始治疗的反应
【生活|JTO：颠覆认知！ALK靶向药治疗肺癌进展，千万别急着换药】在A组，非LBPD患者的颅内ORR高于LBPD患者（66.7% vs. 37.5%）。而在B组，非LBPD患者的颅内ORR低于LBPD患者（25.0% vs. 39.5%）。两组中LBPD和非LBPD患者从基线到疾病进展的中位时间相似。
接下来，研究者们对比了洛拉替尼治疗后的疾病进展方式，发现两组LBPD患者的颅外进展都少于非LBPD患者。在A组， LBPD患者比非LBPD患者的原发肿瘤进展更多，但新的转移灶更少；在B组， LBPD患者和非LBPD患者都发生了广泛的进展，包括原发肿瘤进展和新出现的转移灶。
在疾病进展后，有大约四分之一的非LBPD患者没有进行任何后续治疗。在进行后续治疗的患者中，有一大部分患者接受了其他ALK抑制剂治疗（A组71.4% ， B组55.6%）。
然后是该研究中最重要的部分，研究者们分析了LBPD对患者预后的影响。他们发现 A、B两组LBPD患者，在疾病进展前后的中位DoT分别为32.4个月和16.4个月，而非LBPD患者的中位DoT明显降低，分别为12.5个月和7.7个月；A、B两组LBPD患者在疾病进展后的中位DoT分别为11.8个月和5.7个月。

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患者的预后比较
直到随访截止日期（2019年5月14日），A组LBPD患者中位OS尚未达到（NR），非LBPD患者的中位OS为24.4个月（95% CI: 12.1-NR）；在B组， LBPD患者的中位OS明显高于非LBPD患者，分别为26.5个月（95% CI: 18.7-35.5）和14.7个月（95% CI: 9.3-38.5）。