il|ST2与慢性阻塞性肺疾病患者的全因死亡率

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背景
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床最常见的肺部慢性炎症性疾病，是全球致残及致死率较高的疾病之一。气流受限是COPD的主要病理生理特征，也是反映疾病严重程度的指标，但它对死亡率的预测价值有限。白介素33（IL-33）是IL-1家族成员，具有高度致炎性，近年来收到了广泛关注。生长刺激表达基因2蛋白（ST2）是IL-33的受体，主要分为跨模型（ST2L）和可溶性（sST2）两种表达亚型。研究表明IL-33可通过与ST2L结合激活单核巨噬细胞，扩大炎症反应，而sST2竞争性与IL-33结合，以达到拮抗炎症反应的作用。
目前sST2作为心衰诊疗的生物学标志物已被临床广泛运用，但在COPD患者中少有报道。本研究旨在比较慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者和健康对照者sST2和IL-33水平，评估sST2对COPD患者长期预后的预测价值。
02
方法
在这项前瞻性队列研究中，COPD患者纳入标准包括年龄在40岁以上、至少20年的吸烟史和经螺旋测量证实的气流受限。
对照组包括吸烟和不吸烟的人，比例为3（COPD）：1（吸烟）：1（不吸烟）。对照均为年龄匹配，测量有无气流限制迹象。
主要终点为COPD稳定期患者任何原因死亡的时间。
对每个参与者进行体检，包括体重指数（BMI）、血压、心率和6分钟步行试验（6-MWT）。按照欧洲呼吸学会和美国胸科学会的标准，用肺活量测定法和体容积描记法检测肺功能。晨起空腹状态下从受试者的眼眶窝取静脉血标本。
所有统计分析均采用SPSS 22.0和STATA版本12。
03
结果
3.1. 基本特征
研究组在年龄、性别和BMI方面具有可比性，心率、CRP、中性粒细胞计数差异有统计学意义（表1）。所有研究组NT-proBNP水平均低于80ng/L。

文章插图
3.2. IL-33, sST2与COPD的决定因素
COPD与非吸烟对照者sST2水平总体较高（24.2ng/mL、IQR 20.6~30.2 vs. 18.1ng/mL、IQR 11.9~22.2，p=0.005，图1A），随着GOLD阶段水平升高而升高（图1C）。急性加重的COPD患者与稳定期COPD相比，sST2水平升高（39.59ng/mL、IQR 31.77~44.33 vs. 24.2ng/mL、IQR 20.6~30.2，p=0.001 , 图1E）。急性加重后，循环sST2浓度与急性加重相比，恢复到基线水平（24.36ng/mL、IQR18.8~30.3，p=0.004，图1E）。
COPD患者无论疾病严重程度都与IL-33水平具有可比性（GOLD 2: 0pg/mL、IQR 0~99.12 vs. GOLD 3: 0pg/mL、IQR 0~74.67 vs. GOLD 4: 0pg/mL、IQR 0~0.55，p=0.185，图1D）。
36例（61%）COPD稳定期患者IL-33低于检测限，21例（72%）加重。

文章插图
FEV1%预计值与总样本中sST2呈负相关（图2A），sST2与总肺容量（图2B）、肺泡-动脉氧差（图2C）、吸烟史（图2D）、心率（图2E）呈显著的单因素相关。

文章插图
在多因素分析中，可以发现收缩压、FEV1%预计值、吸烟史、中性粒细胞和LDH是sST2的独立预测因子，R2= 0.468（表2）。
3.3. sST2预测COPD死亡率
中位随访时间10.6年，死亡28例（47.5%）。其中20例（71.4%）死于COPD相关呼吸衰竭，4例（14.3%）死于肺恶性肿瘤，2例（7.1%）死于心血管死亡，2例（7.1%）死于肝硬化和肝功能衰竭。 Cox比例风险回归模型适用于评估sST2对全因死亡率的预测价值。在单因素Cox回归模型中，sST2是一个强有力的死亡率预测因子，HR/1-SD 3.9（95% CI 1.7-9.4，p=0.002，表3）。调整年龄和性别后，sST2独立预测全因死亡，HR/1-SD 3.9（95% CI 1.4-10.9，p=0.007）。进一步调整分组年限后，FEV1%预计值和CRP、sST2仍是全因死亡率的显著独立预测因子，调整后HR/1-SD 2.9（95% CI 1.1-8.4，p=0.035）。