Agrin|Gut：癌王的“情报系统”遭曝光！ Gut|影响|化疗|研究人员|癌细胞

哲学家说：世界上没有两片完全相同的树叶。现代科学发现：世界上也没有两颗完全相同的肿瘤细胞。
即使是在同一肿瘤内，由于肿瘤的基因组不稳定性，以及肿瘤微环境的差异，肿瘤细胞的基因型或亚型也不尽相同，生物学行为也千差万别[1] 。这种肿瘤内的异质性，是导致癌症进展和耐药的重要原因。癌细胞亚群之间的合作，对于维持肿瘤内异质性至关重要。然而，这种互动如何进行，仍然是个谜。
细胞外囊泡是细胞分泌的微小囊泡，含蛋白质和核酸等内容物。细胞外囊泡能利用膜上信号分子和泡内内容物对受体细胞进行调控，也是细胞间通讯的中心介质[2] 。但是，肿瘤细胞亚群间的细胞外囊泡通讯机制，尚未完全阐明。
近日，来自葡萄牙波尔图大学团队，首次发现在胰腺癌内，癌干细胞通过分泌细胞外囊泡，联合非干细胞，组建肿瘤内通讯网络；这一细胞外囊泡通讯网络具有可塑性，凭借Agrin/LRP-4/YAP通路，促进胰腺癌生长；Agrin阳性的细胞外囊泡能预测胰腺癌预后，靶向Agrin可作为治疗胰腺癌的新策略。该研究成果目前已在消化病学顶级期刊 Gut 在线出版[3] 。

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论文首页截图
首先，研究人员根据肿瘤干性相关的表面标志物，把胰腺癌细胞分选为两类四个亚群：占少数的癌干细胞CD133+细胞和CD24+CD44+细胞；占多数的非干细胞CD24?CD44+细胞和4N（CD24?CD44?CD133?EpCAM?）细胞。然后，混合这些亚群，追踪细胞外囊泡在它们之间的流动。
共聚焦成像分析发现，绝大多数细胞接收了其他细胞分泌的外囊泡，其中，胰腺癌干细胞分泌的显著多于胰腺癌非干细胞。胰腺癌细胞亚群通过细胞外囊泡，以癌干细胞至非干细胞方向为主，构建了一个有组织的细胞间通讯网络。
【Agrin|Gut：癌王的“情报系统”遭曝光！】
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图E：各细胞亚群接收其他亚群细胞分泌的外囊泡，其中，胰腺癌干细胞分泌的显著多于胰腺癌非干细胞；图F：以癌干细胞至非干细胞方向为主的细胞外囊泡通讯网络。（CSC：癌干细胞， NSCC：癌非干细胞， EVs：细胞外囊泡， EVNet：细胞外囊泡通讯网络）
那么，这个通讯网络，对于胰腺癌细胞的生存，又有怎样的意义？研究人员探讨了低氧和化疗等不利条件下，细胞外囊泡通讯网络的改变，以及对胰腺癌细胞的影响。
降低肿瘤微环境中的氧含量后，研究人员发现，胰腺癌细胞分泌细胞外囊泡增多，接收外源的细胞外囊泡也增多，细胞之间的外囊泡通讯更加频繁，但是，癌干细胞至非干细胞，仍是外囊泡的主要流动方向。
然而，对胰腺癌细胞予以化疗药物处理后，细胞外囊泡的通讯频率没有变化，但主要途径却发生了改变，出现在了非干细胞亚群之间。由此可见，面对微环境的变换，胰腺癌细胞能重塑细胞外囊泡通讯。

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图E和F：低氧导致细胞外囊泡通讯频率更加频繁；图G和H：化疗改变细胞外囊泡通讯主要途径（Hypoxia：低氧， Gemcitabine：吉西他滨，一种肿瘤化疗药）
Rab27a参与细胞外囊泡的形成[4] 。于是，研究人员敲除Rab27a（这并不影响其他无关蛋白的分泌），破坏外囊泡通讯网络，观察低氧和化疗对胰腺癌细胞的影响。结果显示，细胞外囊泡分泌减少后，缺氧和化疗让胰腺癌细胞死亡比例显著升高，对微环境的改变更敏感。因此，细胞外囊泡通讯有助于癌细胞适应微环境变化。