PROTAC再添新的临床证据，ER+晚期乳腺癌前景可期 _健康小知识

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌约占所有乳腺癌的75% ，该类肿瘤对雌激素受体（ER）信号通路呈依赖性，主要治疗策略为抑制ER信号通路[1] 。当前已经有诸如他莫昔芬、氟维司群等抑制ER通路的药物应用于临床，虽然疗效已取得较大突破，但耐药问题一直亟待解决。近年来，随着生物技术的发展，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术在乳腺癌治疗中展现出无限的治疗潜力，成为新药研发重点。在刚刚结束的SABCS大会上， ARV-471的II期临床试验结果重磅发布，亮眼的数据更加坚定了PROTAC药物在乳腺癌领域的研发脚步。
砥砺前行二十载， PROTAC迎来高速发展时代
蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种异双功能的小分子或多肽化合物，通过“化学连接子”将靶蛋白结合配体和泛素一蛋白酶体系统（UPS）中标注底物蛋白的E3泛素连接酶配体连接起来，从而形成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物，继而给靶蛋白标记上泛素标签，最终利用UPS降解目标蛋白[2] 。

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图1PROTAC靶向蛋白降解机制。 POI ，目标蛋白；E3complex ， E3泛素连接酶复合体
PROTAC的概念最早是在2001年由Crews等人提出，但由于缺乏高亲和性、特异性的E3小分子配体，设计合成的PROTACs分子都是多肽类化合物，难以穿透细胞膜，降解靶蛋白的效果不佳等原因， PROTAC技术发展一直未取得突破性进展。直到2019年， PROTAC药物方才进入临床试验阶段——ARV-110和ARV-471相继开展I期临床试验。随后， 2020年， ARV-110和ARV-471初步阳性数据发布，才使得PROTAC的临床概念得以验证。自此， PROTAC进入临床转化时代，截至2021年底，至少有15种PROTAC小分子进入临床，其中包括异型双功能PROTAC和分子胶，预计还会有更多药物进入临床[3] 。

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图2PROTAC发展历程
ARV-471：循证证据不断更新，开启ER+乳腺癌后线治疗新征程
ARV-471是一款口服、靶向降解ER的PROTAC蛋白降解剂，可诱导野生型和突变型ER降解。在内分泌敏感和耐药异种移植模型中， ARV-471表现出较氟维司群更优异的ER降解和抗肿瘤活性[4] 。

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图3ARV-471结构[3]
I期临床试验结果显示[5] ，在既往接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌中， ARV-471单药治疗（剂量范围30-700mg/d）安全性可控，临床获益率（CBR）可达40%（95%CI：26-56）。 ER降解高达89% ，不同剂量水平的ER降解中位数和平均数分别为67%和64% 。
而在刚刚结束的2022SABCS大会上， ARV-471公布了VERITACII期临床试验数据[6,7] 。截至2022年6月6日，该研究共纳入71例接受ARV-471治疗的ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均接受≥1线内分泌治疗≥6个月， ≥1种CDK4/6抑制剂， ≤1种化疗治疗。随机接受ARV-471 ， 200mg ， QD（n=35）或500mg ， QD（n=36）治疗。主要终点为≥24周CBR 。
在所有接受治疗的患者中， 97.2%为女性，中位年龄为60岁。 66.2%的患者ECOGPS0分， 32.4%的患者ECOGPS1分， 54.9%的患者合并内脏转移， 57.7%的患者为ESR1突变型。中位既往治疗线数为4（范围：1-10），其中， 100%的患者既往接受CDK4/6抑制剂治疗， 90.1%的患者既往接受AI治疗， 78.9%的患者既往接受氟维司群治疗， 73.2%的患者既往接受化疗治疗。
在35例可评估疗效的200mg组患者中， CBR为37.1%(95%CI:21–55) ， 36例可评估疗效的500mg组患者中， CBR为38.9%(95%CI:23–57) 。此外，研究者还发现， ESR1突变乳腺癌患者的CBR更高。在ESR1突变型乳腺癌患者中， 200mg组（n=19）CBR为47.4%(95%CI:24–71) ， 500mg组（n=22）54.5%(95%CI:32–76) 。进一步验证了ARV-471单药治疗ER+/HER2-局晚期或转移性乳腺癌的良好抗肿瘤活性，尤其是ESR1突变患者疗效更高，未来有助于克服内分泌治疗耐药问题。