新冠抗病毒药瑞德西韦：从静脉注射到口服，为什么这么难？( 四 ) _健康小知识

后来在病情更轻的住院患者以及非住院患者中，科学家发现在感染早期（住院患者症状出现10天内，非住院7天内）使用瑞德西韦，可以延缓疾病进展以及降低重症死亡风险[6] 。这些作用也让瑞德西韦成了第一个科学验证且广泛使用的新冠抗病毒药。
可在证明了瑞德西韦有用之后，它作为静脉注射药物的使用不便成了医学界的困扰。住院病人还好说，非住院病人使用瑞德西韦需要连续3天打吊针，未免付出过大。也在此时，越来越多人提出把瑞德西韦改造回去，做成口服药。
之所以说是改造回去，是因为很多人都看上了瑞德西韦的前体GS-441524 。怎么好不容易把GS-441524改成瑞德西韦，又要改回去呢？这还真的只是为了口服。从GS-441524到瑞德西韦的前药改造让瑞德西韦成了一个在肝脏极易被代谢的药物，因此不可能作为口服药使用。 GS-441524不一样，它是有可能做出口服药的。
而且还有其它因素让很多人对GS-441524充满了念想。猫中有一种由猫冠状病毒引起的叫猫传染性腹膜炎的致命疾病。而GS-441524在一些体外实验中显示了对猫冠状病毒极好的抑制作用，一些动物实验还显示了不错的治疗效果，有一些兽医会使用GS-441524治疗患病的家猫[7] 。
基于这些原因，有科学家提出GS-441524应该作为一个口服的新冠抗病毒来研究。除了潜在的口服优势， GS-441524在合成上也更简单，生产成本会更低。此外，在注射瑞德西韦后，血液中可以在较长时间内检测到GS-441524 ，而瑞德西韦本身在体内存在的时间却很短，有科学家据此推断瑞德西韦在体内很快就降解为GS-441524 ，实际进入细胞起抑制病毒作用的可能也是GS-441524[8] 。
不过瑞德西韦研发药企吉列德的科学家看法不同，他们比较了静脉注射GS-441524与瑞德西韦的药物代谢特征，发现在用了四倍分子量的GS-441524后，肺部组织内的抗病毒活性成分1-TP的浓度仅为瑞德西韦的四分之一[2] 。这在吉列德看来，证明了瑞德西韦是一个能更高效把抗病毒活性分子送到目标组织内的药物，而GS-441524很难保证这一点。此外， GS-441524在一些物种中的生物利用度低，即口服后能进入循环系统的药物比例低。这更让吉列德觉得改用GS-441524风险大，收益小。当然，也有人指出GS-441524的专利到期时间更早，从商业利益角度看，开发GS-441524对吉列德来说是更糟糕的选择。
有没有除了瑞德西韦外的另一种改法？
就算GS-441524很难作为一个有效的新冠抗病毒药，是否有另一种不同于瑞德西韦的改造方法，改出一种类似于瑞德西韦，但可以口服的抗病毒药呢？
很多科学家也做了类似尝试。吉列德在GS-441524的基础上做过另一个前药，代号GS-621763 。不同于瑞德西韦的前药改造，这是一个口服药，改造的目的是增加口服的生物利用度，而GS-621763口服吸收后会在血浆里转化为GS-441524 。在动物模型实验里， GS-621763也显示了抑制新冠病毒的作用[9] 。但值得注意的是，在水貂模型里， 30mg/kg的GS-621763剂量对比10mg/kg的瑞德西韦，最终肺部的活性抗病毒成分（1-TP）仅为后者的四分之一。不过在同一个模型里， 20mg/kg的GS-621763显示了抑制新冠病毒的疗效，对应到人体每日的剂量大约为250mg ，是一个可行的药物剂量。
从GS-621763的研究我们不难看出，基于GS-441524的口服新冠抗病毒药研发，还是取决于最终在目标器官——呼吸系统中，能否达到足够抑制新冠病毒的活性抗病毒成分。而这在很大程度上也需要一些猜测。不同细胞中GS-441524转化为1-TP的效率很可能不同，不同物种间会有差异——动物模型与人很难绝对对应， 1-TP达到多少量对应临床有效性也不确定。这些不确定性会让同一个口服版“瑞德西韦”在不同科学家眼里看来完全不同，有人会认为值得一试，另一些人会认为多半没戏。