新冠抗病毒药瑞德西韦：从静脉注射到口服，为什么这么难？( 二 ) _健康小知识

到了肠道的小分子药物就都能被吸收吗？不是。能被有效吸收的一个前提是这些小分子药物能有效溶解——肠道不会吸收一个固体药片，只有溶解在液体里的药物才能被肠道“接受” 。这意味着药物分子需要较好的溶解度。而溶解和结晶是一个动态双向过程，药物分子在肠道里停留的时间也是有限的。口服药必需得做到在有限的时间内溶解出足够的量，供肠道吸收。
肠道吸收的药物分子和其它营养物质一样，会先经由肝门脉运到肝脏，再进入全身的循环。肝脏又有很多能降解、代谢各种化学分子的酶，这又给口服药下了一个绊，有的分子因为很容易被肝脏降解或修改，口服递送可能不会有足够的活性成分抵达目标器官[1] 。
从上述口服药需要解决的困难中我们可以看到，一个药物分子要在口服这种给药途径下有效被人体吸收利用，对这个分子的化学特征（如溶解性等），以及人体对该分子的代谢方式（肝脏代谢影响）等都有特殊的要求。而且别忘了口服有意义的前提是，药物分子本身是个有治疗效用且足够安全的分子。我们可以对一些药物分子做改动，让它变得更适合口服，可是这些改动是否会对有效性、安全性有影响呢？这也是需要顾虑的。参考瑞德西韦的研发历程，不难发现这个药为了获得有效性已经经历了大量改动，而口服在这些关键改动前早已不重要了。
没考虑口服的瑞德西韦的诞生历程
瑞德西韦的研发始于开发广谱抗RNA病毒药的追求。早在新冠之前，不少对人类健康造成重大危害的RNA病毒就引起科学家的广泛关注，比如丙肝病毒（HCV），埃博拉（Ebola）病毒，以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒。开发一个能广谱抑制各种RNA病毒的药物成了一个具有潜在应用价值的方向。
顾名思义， RNA病毒的共同特征是以RNA为病毒基因组，广谱抑制这类病毒的一个方向，自然是抑制病毒RNA基因组的复制。 RNA病毒复制自身基因组时，都需要通过RNA复制酶（RdRp）催化，将核糖核苷酸分子聚合在一起。也就是说，单体的核糖核苷酸分子是RNA基因组复制的底物。大家可能都知道DNA密码的ATGC ，这些ATGC代表不同核酸， DNA中的这些核酸都是以脱氧核糖核苷酸的形式存在。而RNA类似，只是变成了AUGC ，而且单体分子是核糖核苷酸，对比脱氧核糖核苷酸，核糖部分没有失去一个氧原子。
如果把一个化学结构类似于核糖核苷酸的分子送入细胞内，寄生于细胞的RNA病毒的RdRp就可能与之结合，可这个类似核糖核苷酸的分子毕竟不是真的核糖核苷酸，这就可以干扰病毒基因组复制，达到抑制病毒的目的。

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图1：瑞德西韦到最终活性成分（1-TP）的代谢过程。周叶斌图
瑞德西韦的原理也是如此。它最后起作用的活性成分与RNA基因组复制时需要的ATP（三磷酸腺苷，一种核苷酸）非常类似，即图1中的1-TP ，就能与ATP竞争和病毒RdRp的结合，起到抑制病毒复制的作用。既然起作用的是1-TP ，那可不可以直接用1-TP做药呢？
不行。
因为1-TP和ATP一样带有三磷酸基团，带有很强的电荷。这类分子没法穿过细胞膜进入细胞。病毒寄生于细胞内，要抑制病毒复制，药物必需能进入细胞。 1-TP这样的分子根本进不了细胞，自然也不可能变成药物抑制病毒。
怎么绕过这个坎呢？科学家的对策是把分子上的磷酸基团去掉，这样就出现了一个化学上不带极性的中性分子可以进入细胞内，在瑞德西韦的例子里，就是瑞德西韦的前体GS-441524 。 GS-441524进入细胞后，经由细胞内存在的核苷核糖激酶催化，就带上了一个磷酸基团，成了图1中的1-MP ，接下来再进一步转变为1-TP 。