新冠抗病毒药瑞德西韦：从静脉注射到口服，为什么这么难？( 三 ) _健康小知识

那为什么不用GS-441524治疗新冠呢？为什么还要将它进一步改造成瑞德西韦呢？因为在HCV药物的研发过程中，科学家们发现GS-441524这类中性的核苷核糖类似物磷酸化到1-MP这一步效率比较低。这让研发瑞德西韦的科学家们觉得用GS-441524做药很难用合理的剂量做到有效抑制病毒。例如，可能需要让感染者使用大量的GS-441524才能在细胞内获得足够的1-TP抑制病毒复制，这存在人体能否耐受、毒副作用是否过强的潜在风险。
因此，科学家把GS-441524又改造一回，做成了前药形式，也就是瑞德西韦。瑞德西韦作为一种前药，进入细胞后会经由细胞内的酶催化，释放出类似于1-MP的药物主体，再进一步转变为1-MP 。注意，这里就绕过了GS-441524磷酸化到1-MP这一步，理论上大大增加了转变为活性分子1-TP的效率。
GS-441524到瑞德西韦的这种改造在前几年的很多丙肝药物里就用过，也是为了解决类似的问题。可是一旦经过这种改造，瑞德西韦就彻底告别口服了。因为肝脏中有很多降解这类前药的酶，对丙肝药物来说问题不大，想药物起作用的器官就是肝脏。其它类型的疾病就会有问题。如果口服，瑞德西韦到肝脏后就会被改造一番，没法有足够的量抵达真正需要起作用的器官，比如新冠中的呼吸系统。所以瑞德西韦只能通过静脉注射给药。
从上述瑞德西韦的研发过程可以看出，为了让足够多的有效成分出现在目标位置——比如新冠中呼吸系统的细胞内，可能需要对药物分子做各种改造，在保障有效安全的前提下，最终的分子未必还能顾及口服。
能把瑞德西韦改造回口服吗？
瑞德西韦最初的研发大量参考了丙肝药物的思路，例如通过核糖核苷类似物抑制RNA病毒的RdRp 。但随着许多原理类似但更为高效的丙肝药物出现，它的定位其实很早就偏离丙肝治疗，而是针对其它RNA病毒。或许可以和利巴韦林比较，利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，也用于治疗丙肝与RSV ，可是效果一般。瑞德西韦牺牲口服，用静脉注射换来的是在肝脏以外的器官获得较好的活性分子1-TP浓度。理论上，其它新一代高效丙肝药取代了利巴韦林在丙肝治疗中的位置，而瑞德西韦可以尝试取代利巴韦林在RSV治疗中的地位。
RSV是一种常见呼吸道病毒，一般在老人与新生儿中才会引发严重疾病。它也是瑞德西韦最初的假想敌。但在2013年西非暴发了埃博拉疫情，此时瑞德西韦作为一种广谱抗RNA病毒药，就成了治疗Ebola的种子选手。而在一系列临床前试验——包括猴类动物模型试验里，瑞德西韦也展现了抑制Ebola病毒的希望[3] 。只不过还未等临床试验得以进行， 2016年西非的埃博拉疫情就消失了。直到2018年，在非洲刚果等地又暴发埃博拉疫情后，瑞德西韦才和另外三个抗体类药物一起做了临床试验，可最终结果是两个抗体药物的试验组显示了更低的病死率，瑞德西韦没能证明自己[4] 。这也提醒我们，对于新药只能通过完善的临床试验去验证，不能简单以理论上的病毒抑制作用或动物模型结果来下结论。
在新冠疫情暴发后，瑞德西韦广谱抑制RNA病毒的潜力再次让它成为最有希望的新冠抗病毒药物。在疫情初期，我们的注意力都在如何治疗重症患者上，因此最早在中国进行的临床试验也是针对重症患者。这在现在看来似乎不太明智——在病毒感染早期抑制病毒复制更有希望产生好的治疗效果，可当时的疫情状况让防重症远不如治重症急迫。很遗憾的是，瑞德西韦在重症患者没有显示出明显疗效[5] 。