EGFR-TKI耐药怎么办？赛沃替尼联合治疗达PR，患者实现14个月PFS( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考精

本病例中的患者初期为EGFR突变，经一代EGFR-TKI治疗两线后，发生继发耐药，继发耐药的突变类型关系着患者后续的治疗。经NGS检测，患者为EGFR19del、MET扩增双基因突变。经多学科讨论后，患者入组临床试验，采用MET抑制剂赛沃替尼600mgpoqd联合吉非替尼250mgpoqd的双靶策略进行治疗，疗效达到PR ，获得长期生存。
NSCLC精准治疗的前提是精准诊断，除了明确要求的检测项目，包括EGFR、ROS1、ALK等，在有必要的情况下，可以将基因检测的靶点范围铺得更广。从该病例来看， EGFR-TKI耐药后， MET扩增有必要成为必检的项目。
专家点评
郭人花教授：EGFR突变合并MET扩增，可使用MET-TKI联合EGFR-TKI
MET基因是一种原癌基因，位于7号染色体长臂。 MET扩增在NSCLC中发生率较低，被认为是EGFＲ-TKI的耐药机制之一[2] 。约20%的EGFR-TKI继发性耐药患者出现MET扩增。据统计， MET扩增者约占对第一代EGFR-TKI耐药患者的5%,因此有研究者认为MET扩增是第三代EGFR-TKIs潜在的耐药机制之一[4] 。针对MET扩增后的治疗，目前国内尚没有药物获批，以化疗为主，但是可以入组临床试验，使用MET抑制剂进行治疗。
本病例中的患者为EGFR19del、MET扩增双基因突变，针对这种突变类型， EGFR和MET通路的双靶抑制可能带来协同治疗获益。在针对吉非替尼耐药细胞的分析中发现[5] ， MET也可以磷酸化HER3 ，导致PI3K-Akt通路的激活。因此，单独使用EGFR或MET抑制剂都不足以使HER3-PI3K-Akt轴失活或耐失速细胞生长。联合使用EGFR和MET抑制剂可以阻止耐药细胞中HER3的磷酸化和Akt的激活，从而降低细胞存活率。
既往针对MET位点的研究大多针对MET原发突变，但在国际多中心TATTON研究中[6] ，研究者针对既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗进行了探索，填补了使用EGFR-TKI后出现进展且合并MET耐药突变的人群的空白。
TATTON研究扩展队列方面，患者入组后被随机分为B组和D组， B组又划分为B1、B2和B3组，除了B1组既往使用过第三代奥希替尼治疗， B2和B3组都未经第三代EGFR-TKI治疗， B2组为耐药后合并MET扩增但T790M为阴性， B3组为耐药后合并MET扩增和T790M突变。研究设计基本做到了对第一、二、三代EGFR-TKI治疗耐药出现MET扩增情况的全覆盖。
研究结果显示， PFS和客观缓解率（ORR）均显示了非常好的结果。整个B组患者的PFS达到7.6个月，整体ORR达到49% 。
此外， 2021年ORCHARD研究[7]公布了奥希替尼耐药后， MET基因变异组疗效数据。其中17例患者全部为检出MET扩增，接受奥希替尼80mgQD+赛沃替尼300/600mgQD治疗， 7例患者经研究者评估达到PR ， ORR为41% ，且全部达到缓解的患者均在继续接受治疗。研究将继续按计划入组至约30例患者，并在2022年第4季度公布最终疗效数据。
该患者有幸入组临床试验，进行了EGFR-TKI和MET-TKI赛沃替尼双靶治疗，并且达到了PR ，并实现了长期生存。可以说，针对EGFR-TKI继发耐药后MET扩增NSCLC患者，已经从过去的束手无策发展到现在的有迹可循。目前， MET抑制剂赛沃替尼已经获批MET14号外显子跳跃突变适应证，针对MET扩增患者治疗的临床研究也正在进行当中，相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。
病例点评专家

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郭人花教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任，主任医师
南京医科大学肿瘤学系副主任，教授，博士生导师