彭道泉教授：2021年血脂领域进展盘点( 三 ) 特邀专家：中南大学湘雅二医

Evinacumab应用于顽固性高脂血症患者
Evinacumab是ANGPTL3全人源化单克隆抗体，一项evinacumab对顽固性高脂血症患者降脂效果和安全性评价的Ⅱ期临床研究，纳入272例已接受最大耐受剂量他汀＋PCSK9单克隆抗体但血脂仍未达标的HeFH或非FH患者，观察不同剂量、不同给药方式evinacumab组与安慰剂组16周后LDL-C较基线水平的变化百分比以及药物安全性。
其中，合并ASCVD者纳入时基线LDL-C＞70mg/dl；不合并ASCVD者纳入时基线LDL-C＞100mg/dl 。
研究结果显示， 16周后皮下注射evinacumab450mg每周1次、300mg每周1次、300mg每2周1次和安慰剂组LDL-C水平分别较基线变化（%）为：-47.2±6.2、-44.0±6.3、-29.7±6.4和+8.8±6.4；静脉注射evinacumab15mg/kg每4周1次、5mg/kg每4周1次和安慰剂组LDL-C水平分别较基线变化（%）为：-49.9±6.1、-23.5±6.6和0.6±6.6 。
Evinacumab应用于HoFH患者
针对纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者，在一项evinacumab降脂疗效与安全性评价的Ⅲ期随机对照双盲临床研究中， 65例HoFH患者分别接受evinacumab15mg/kg每4周1次静脉注射或安慰剂治疗，基线LDL-C水平为255.1mg/dl 。
研究结果表明， 24周后evinacumab组LDL-C水平较基线降低47.1%；而安慰剂组LDL-C水平较基线升高1.9% 。 LDLR功能几乎完全缺失（LDLR活性＜15%）者与LDLR功能部分缺失者， evinacumab降低LDL-C的作用无差别，提示evinacumab降低LDL-C的作用不受LDLR活性影响。
这一研究结果为ANGPTL3为靶点治疗HoFH提供了依据，该研究的延长研究将于2022年结束，相信会为ANGPTL3单克隆抗体治疗HoFH的安全性、有效性提供更多的证据。
甘油三酯能否成为
ASCVD风险管控靶点，
【彭道泉教授：2021年血脂领域进展盘点】仍有待更多证据支持
鱼油制剂
降低TG是否能带来心血管获益尚存争议
鱼油制剂可抑制VLDL组装和ApoB分泌，从而降低TG水平。近期，两项大剂量高纯度n-3脂肪酸（即ω-3脂肪酸）降低TG水平从而改善ASCVD的临床研究却得出了不同结论。
REDUCE-IT研究
其中一项关于ω-3脂肪酸的研究（REDUCE-IT研究）纳入了8179例ASCVD高风险受试者，研究进行了4.9年。研究结果表明，高纯度ω-3脂肪酸制剂二十碳五烯酸（EPA）（4g/d）与安慰剂矿物油相比，能使ASCVD高危患者心血管病风险下降25% 。
STRENGTH研究
而另一项关于ω-3脂肪酸的研究（STRENGTH研究）纳入13078例ASCVD中-高风险受试者，研究进行了3.5年，研究结果则表明， EPA＋二十二碳己烯酸（DHA）制剂与对照组玉米油相比，未能带来心血管病风险的下降。
这两项研究在：
01鱼油制剂（EPA；EPA+DHA），
对比剂（矿物油；玉米油），
03受试者特征（REDUCE-IT研究为ASCVD高风险患者；STRENTH研究为ASCVD中-高风险患者）方面有所差异。
除两项研究中受试者特征可能影响研究结果外，对比剂鱼油也被发现对TRL、残粒脂蛋白以及C反应蛋白（CRP）水平有不同的影响。
培马贝特
高选择性PPARα激动剂
贝特类药物被用于治疗高甘油三酯血症，传统贝特类药物对过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的选择性低，临床应用具有导致肝、肾功能损害的潜在风险，且在大型临床研究中均未能被证实可降低ASCVD风险。
培马贝特能选择性激活有益的PPARα下游靶基因转录，与非诺贝特相比，其对PPARα的选择性高2500倍，降低TG的作用不劣于非诺贝特，且肝、肾不良反应发生率更低。
PROMINENT研究
目前正在进行的一项临床研究（PROMINENT研究）在10000例轻-中度高甘油三酯血症（TG水平为200～499mg/dl或2.26～5.64mmol/L）伴低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（≤40mg/dl或1.03mmol/L），且LDL-C已经达标（使用或未使用他汀）的糖尿病患者中，观察培马贝特0.2mg每日2次对一级终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院需接受紧急冠脉血运重建、心血管死亡的复合终点）的影响。