彭道泉教授：2021年血脂领域进展盘点( 二 ) 特邀专家：中南大学湘雅二医

由于ACSVL1仅在肝脏表达而骨骼肌不表达，因此大大降低了肌肉不良反应的风险。
CLEARstudy
一项前期的Ⅲ期临床研究（CLEARstudy）结果表明，在345例至少对两种他汀不耐受的高脂血症患者中，贝派地酸180mg/d ，口服12周。
与安慰剂比较， LDL-C水平显著降低（贝派地酸组：-23.6%；安慰剂组：-1.3%），且安全耐受性良好，与安慰剂组相比，贝派地酸组肌肉相关不良反应风险未增加。
CLEAROutcomes研究
目前正在进行的一项临床研究旨在评估贝派地酸相较安慰剂对心血管高风险且他汀不耐受者主要心血管事件的影响（CLEAROutcomes研究）。
该研究将纳入14014例ASCVD或心血管病高危、LDL-C≥100mg/dl且他汀不耐受的患者，分别接受贝派地酸180mg/d或安慰剂治疗。
观察一级终点为首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛住院或接受冠状动脉血运重建。
研究预计进行3.75年，结果将于2022年公布。
应用于他汀不耐受或他汀治疗后血脂未达标患者
与此同时，美国食品与药物管理局和欧洲药品管理局已经批准该药在他汀不耐受或他汀治疗后血脂未达标患者中的临床应用。
对于心血管病患者、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）以及有多重ASCVD危险因素的心血管高危人群，贝派地酸/依折麦布单片复方制剂（贝派地酸180mg/依折麦布10mg）显示出降脂优势和良好的安全性。
对已经接受最大耐受剂量他汀治疗的患者，加用贝派地酸/依折麦布单片复方制剂（贝派地酸180mg/依折麦布10mg）12周后， LDL-C水平较基线降幅明显高于加用贝派地酸或依折麦布单药治疗组， LDL-C降幅分别为：复方单片制剂组38%；贝派地酸组17%；依折麦布组23% 。
Inclisiran
用药依从性差患者降低LDL-C的新选择
Inclisiran是人工合成的靶向PCSK9长效小干扰核糖核酸（RNA），通过降解PCSK9的信使RNA（mRNA）抑制其表达。
Inclisiran上连接的N-乙酰半乳糖胺可特异性与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白结合，从而选择性抑制肝脏PCSK9表达。与PCSK9单克隆抗体制剂不同， inclisiran可在细胞内发挥作用且其免疫原性显著弱于蛋白类制剂。
Inclisiran应用于HeFH和ASCVD患者
评价inclisiran在HeFH和ASCVD患者中降脂疗效和安全性的Ⅲ期临床研究结果已显示，对于已接受最大耐受剂量他汀治疗LDL-C＞100mg/dl的HeFH或LDL-C＞70mg/dl的ASCVD患者， inclisiran能使LDL-C水平较基线降低达52% ，这一高强度降幅在长达18个月的研究中持续存在。
ORION系列研究
此外，对inclisiran的另外3项Ⅲ期临床研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）的汇总分析显示， inclisiran的安全性和耐受性在治疗组与安慰剂组中表现相似，未出现肝脏、肾脏、骨骼肌或血小板减少的副作用。
ORION-4CVOT研究
旨在评价inclisiran对ASCVD患者心血管事件影响的ORION-4CVOT研究正在进行中，共预计纳入15000例合并明确ASCVD且已接受强化降脂治疗的受试者，分别接受inclisiran300mg/次（前两次给药间隔3个月，随后每6个月皮下注射1次）或安慰剂治疗，观察的首要终点包括心血管死亡、心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或冠脉血运重建在内的MACE复合终点。
该研究预计进行5年，将于2026年结束，其结果将为inclisiran是否能带来心血管事件的获益提供证据。
ANGPTL3抑制剂
顽固性高胆固醇血症患者治疗的新希望
ANGPTL3抑制剂可通过非LDLR途径降低循环中LDL-C水平，虽然目前机制尚不完全清楚，但目前观点认为其与ANGPTL3通过影响内皮酯酶（EL）活性，调节VLDL及残粒脂蛋白颗粒从循环中清除有关。