临床中的细胞治疗（三）：活跃的临床试验( 二 ) 细胞药物开发的复杂水平撰文

第二类是TAA特异性T细胞（TAA-T）
TAA-T主要是自体（74%）。 NY-ESO-1、PRAME和尿生物素是最常见的靶点。 TAA-T可进行个性化治疗，产品由多个治疗TAAs的细胞混合物组成，可直接从患者中分离出来。 TAA-T临床试验大约有2/3用于治疗实体瘤。
非靶向占NGM类T细胞临床试验的40% ，包括各种没特定靶点的T细胞。通常来源外周血，包含TIL和Treg等。 TIL主要用于实体瘤治疗。 Treg主要用于治疗GVHD和自身免疫病。
2干细胞临床试验
干细胞一直处于细胞治疗临床领域的前沿。目前，干细胞占目前所有细胞临床试验的36% ，范围涵盖10个主要适应症。干细胞临床试验的细胞来源包括HSC（44%）、MSCs（46%）、神经干细胞（2%）、骨髓干细胞（3%）和其他。

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临床试验中干细胞疗法的现状。
620个干细胞临床试验，分类：a)造血干细胞；b)间充质干细胞；c)神经干细胞；d)骨髓干细胞；e)其他（心脏干细胞、角膜缘干细胞和内皮祖细胞）
1造血干细胞临床试验
造血干细胞占干细胞试验的44% ，主要用于造血干细胞移植。大多数造血干细胞临床试验（69%）适用于红细胞相关病，其余适应症包括实体瘤、与白细胞相关的非恶性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相关疾病。大多数造血干细胞试验（61%）使用异体细胞，因为需用健康供体造血干细胞替代患者的恶性免疫细胞。细胞通常来源于配型好的供体骨髓血或脐带血。自体细胞移植的优势是排异风险低，患者耐受性好。
1）适应症：肿瘤
主要适应症是血液瘤（51%），大多数使用异体细胞（71%）。目前，基因修饰的造血干细胞（GM-HSC）疗法尚未获得FDA批准，正在临床进行安全性和有效性研究。另一种适应症是实体瘤（大约占9%）。大约58%的临床试验利用自体细胞。因为在实体瘤中，目标是增强现有的免疫系统。值得注意的是，所有实体瘤的3期临床试验（26%）均用于治疗脑转移或神经外胚层癌。
2）适应症：红细胞相关病
适应症是与红细胞相关疾病（大约占18%），适应症包括镰状细胞病、贫血和地中海贫血等。 NGM-HSC疗法主要使用异体细胞（64%），而GM-HSC疗法仅使用自体细胞（36%）。这是因为自体GM-HSC可以在体外进行修饰，以表达正确的靶基因序列，从而生成含有功能蛋白的细胞。欧盟EMA批准2种基于GM-HSC的细胞和基因疗法， Strimvelis用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID) ， Zynteglo用于治疗输血依赖性地中海贫血症。
3）适应症：免疫相关的病
适应症是用于与白细胞和免疫缺陷相关的非恶性血液疾病。在一小部分试验（4%）中，造血干细胞用来探索治疗自身免疫病。适应症包括多发性硬化症（MS），系统性硬皮病和克罗恩病。数量较少，但晚期试验的相对比例较高。
2间充质干细胞临床试验
间充质干细胞（MSCs）占干细胞临床试验46% 。 MSCs来源包括骨髓、脂肪、脐带华尔通氏胶和胎盘等。大多数MSCs疗法都采用异体细胞（65%）， MSCs“现货型”产品已成为未来发展趋势。根据关键作用机制。 MSCs临床试验大致分为两类：组织修复和免疫调节。
1）组织修复
MSCs临床试验大约32%集中在组织修复应用。退行性病变是一个重要应用方向。使用MSCs治疗骨关节炎有30项试验。一种用于治疗骨关节炎的自体脂肪MSCs产品JointStem ，已经证明了安全性和初步有效性。神经退行性疾病也是MSCs治疗的一个方向。其中有7项用于阿尔茨海默病， 2项用于帕金森病， 3项用于亨廷顿病。此外，退行性病变方面的适应症还包括椎间盘退行性变、衰老性虚弱等。创伤修复也是MSCs治疗的另一个重要方向，有23项试验（8%）。目前正在研究创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾损伤、缺血再灌注损伤等。