温度与触觉感受器的发现之路——2021年诺贝尔生理学或医学奖( 二 ) 感知冷、热以及触觉的能力对

TRPV1蛋白的发现进一步带动了科学家对thermoTRPs的研究兴趣，这不仅在解密人类如何感受温度方面具有突破性意义，也证明了温度受体在药物研发和临床应用等方面有很大潜力。在药物研发方面， TRPV1通道是新一代止痛药/镇痛药的潜在目标。慢性疼痛的治疗常常不能令人满意，当前治疗疼痛的药物市场仍然由已经存在了几十年的药物为主导，如阿片类药物，虽然它是有效的止痛药，但会让人上瘾。避免阿片类药物副作用的合理策略是以疼痛通路的起点（即伤害感受器）作为靶点。因此，制药企业对响应有害刺激的TRP通道表现出极大的兴趣。高剂量的辣椒素和位点特异性注射被临床证明在骨关节炎患者、带状疱疹后神经痛患者和糖尿病多发性疼痛患者中有缓解疼痛的作用。但是，由于辣椒素会引发强烈的初始疼痛反应，并会引起体温改变，从而限制了患者的耐受剂量。为了减少这种不利影响，市面上开发出“非刺激性”TRPV1激动剂，如olvanil(NE19550)和MRD-652 ，它们在受体的激活动力学方面与辣椒素不同，这些化合物显示在疼痛的动物模型中是有效果的，但其临床价值仍有待证明。在临床应用方面， thermoTRPs是潜在的治疗热/冷过敏和低敏症的方法。人类有几种遗传性的“TRP通道病” 。在thermoTRPs中，常染色体显性的家族性发作性疼痛综合征1型是由TRPA1中的点突变引起的，表现为由寒冷、禁食和身体压力引发的上半身衰弱疼痛发作。多项研究调查了单核苷酸多态性(SNP)在TRP通道基因中的作用，并确定了TRPA1710G>A与神经性疼痛和矛盾的热感之间的关联。此外， TRPV11911A>G与冷痛觉减退有关，而TRPV1中的其他几个SNPs改变了对辣椒素的敏感性。除此之外，这些独特的温度受体还可能被用作生物传感器而应用到工业中。
帕塔普蒂安开拓新领域
另一位获奖者阿德姆·帕塔普蒂安在事业发展的早期也加入温度受体的研究中，曾与朱利叶斯实验室同时分别发现了冷觉受体TRPM8 。随后，帕塔普蒂安开始关注更为复杂的机械力感受机制。他和他的博士后伯特兰·科斯特（BertrandCoste）首先筛选确定了Neuro-2A细胞系可以感受机械压力，并对其表达基因进行了分析。最终，他们确定了72个候选基因，并对候选基因进行RNA干扰以分别沉默这些基因的表达，再对沉默后的细胞系进行压力测试，使用膜片钳记录其电流。最终，他们发现使用RNA沉默的方法敲除FAM38A基因可以消除由机械力激活的电流，该基因表达的蛋白被命名为PIEZO1（希腊语为“压力”的意思）。研究发现，将PIEZO1表达在人胚肾细胞系（HEK-293）中，可以使原本对机械力不敏感的细胞产生机械力敏感电流。随后，帕塔普蒂安等人根据PIEZO1同源分析又发现了第二个机械敏感通道PIEZO2 。 PIEZO2在背根神经节感觉神经元中表达，在转基因小鼠中敲除PIEZO2基因则会导致小鼠缺乏轻触感觉。此外， PIEZO2还参与小鼠的本体感受，其缺失会导致小鼠运动不协调和肢体位置异常。至此，帕塔普蒂安等人鉴定出一种全新的脊椎动物机械敏感通道，并确认它们在机体触觉和本体感觉中的关键性作用。

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PIEZO蛋白代表了一类全新的脊椎动物机械敏感通道，与之前已知的离子通道家族没有任何相似之处，它们是迄今为止鉴定出的最大的跨膜离子通道亚基。帕塔普蒂安、杨茂君、肖百龙、李雪明、罗德里克·麦金农（RoderickMacKinnon）等研究团队的工作揭示了PIEZO1和PIEZO2的高分辨率结构，并表明这些通道形成具有中心离子传导孔和3个外围大型机械传感螺旋桨形叶片的同三聚体结构（见图3）。当对膜施加机械力时，弯曲的叶片变平并导致中心孔的开口，带有弯曲叶片的螺旋桨状结构产生较大的平面内膜面积膨胀，从而感知到精细机械力。