温度与触觉感受器的发现之路——2021年诺贝尔生理学或医学奖感知冷、热以及触觉的能力对

感知冷、热以及触觉的能力对人类生存至关重要，这是我们与周围世界互动的基础。在日常生活中，我们通常认为这些感觉是理所当然的，但神经冲动是如何产生并使温度和压力可以被感知的？2021年的两位诺贝尔生理学或医学奖得主给出了答案。

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文/付小雨沈伟
北京时间2021年10月4日， 2021年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓。诺贝尔奖委员会宣布将本年度的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·杰伊·朱利叶斯（DavidJayJulius）教授和美国斯克利普斯研究所（TSRI）的阿德姆·帕塔普蒂安（ArdemPatapoutian）教授（见图1），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”方面作出的巨大贡献。

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早在17世纪，法国哲学家勒内·笛卡尔（RenéDescartes）就设想将皮肤不同部位与大脑连接起来的线，一旦脚接触明火就会向大脑发送机械信号（见图2）。后来的科学发现揭示了感觉神经元的存在，它们使人们能够感受外界环境的变化。回顾历史，诺贝尔生理学或医学奖曾多次颁发给感觉神经生物学领域的科学家，本届诺贝尔奖的颁发再次证明了探索感觉机制的重要性。
辣椒素助力温度受体的发现
1969年，英国爱丁堡大学动物学系的两名研究者发现trp基因突变的果蝇在连续刺激的条件下无法维持趋光性。在基因克隆技术风起云涌的20世纪80年代，美国加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员利用分子生物学技术克隆出trp的DNA序列，并预测这可能是一个离子通道蛋白基因。随着基因组学的进一步发展，人们很快发现在哺乳动物中有超过30个TRP通道蛋白家族成员，包含7个亚族。但是，这些蛋白到底有什么生理作用？直到本次诺贝尔奖得主朱利叶斯发现了辣椒素受体（后来被命名为TRPV1），对TRP通道蛋白功能的研究才有了突破。
朱利叶斯在博士后期间通过表达克隆与电生理分析相结合的方式，成功分离出编码5-羟色胺受体1C的基因，这为他后期克隆辣椒素受体奠定了基础。朱利叶斯等人用这套克隆方法从啮齿动物背根神经节的cDNA文库中筛选到了能被辣椒素激活的基因trpv1 。他们发现， TRPV1通道不仅能被辣椒素激活，还能被高温激活而打开，其激活阈值为40℃ ，接近热痛的心理物理阈值。此外，为了证明TRPV1蛋白自身可以被热刺激激活，朱利叶斯实验室将纯化后的TRPV1蛋白重构于人工脂质体上，发现其仍然具有温度感受功能。 TRPV1的发现完美地解释了吃辣椒时总是感到热的原因。

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在生理意义上，作为唯一能被辣椒素激活的受体， TRPV1的作用及其在转导辣椒素的伤害性、炎症和高热效应等方面的重要作用在小鼠中得到了证实。缺乏trpv1基因的动物表现出对急性伤害性热刺激的痛觉反应下降，对炎症性痛觉过敏（hyperalgesia）的热敏感性下降。不过， trpv1的缺乏并不会导致这些感觉完全消失，说明必然有其他热敏蛋白存在。科学家把目光转向其他TRP通道蛋白，最终鉴定出TRPM3、TRPA1与TRPV1共同介导了伤害性热刺激的感受。这些温度敏感型的TRP被合称为thermoTRPs 。
TRPV1蛋白结构是使用冷冻电镜解析的第一个膜蛋白结构，由朱利叶斯和美国加利福尼亚大学旧金山分校的程亦凡教授在2013年合作完成。冷冻电镜解析蛋白结构表明， TRPV1有两个控制离子通过的位点，在阳离子传导孔的两端形成两个突出的物理结构，辣椒素的结合位点位于靠近细胞质侧的膜深处的口袋。最近的一项结构研究表明，高温会在辣椒素结合的TRPV1通道中产生两种构象门控转变，第一个过渡态为通道打开做好准备，第二个过渡态导致通道打开。