血清|《科学》子刊：对化疗耐药的三阴性乳腺癌，这次屈服了！ mg|化疗|反应|研究|患者|细胞

三阴性乳腺癌（ER、PR和HER2表达阴性， TNBC）占所有乳腺癌的10%~20% ，但其预后较非三阴性乳腺癌差，尤其是局部晚期（IIB-IIIC期）和伴有转移（IV期）的TNBC[1] 。
化疗是目前唯一较为明确、公认的可改善TNBC患者预后的辅助治疗方式，但肿瘤干细胞对常规化疗具有一定的抵抗性，可能是导致部分患者预后不良的原因之一[2] 。
先前已有研究证据表明，一氧化氮合酶信号通路（NOS）在调控乳腺癌干细胞的增殖和转移中起重要作用，使用泛NOS抑制剂L-NMMA可在体外抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并在体内实验中抑制TNBC小鼠肿瘤的生长和转移[3,4] 。
在以上研究的基础上，美国休斯顿卫理公会研究所的Jenny C. Chang教授团队开展了一项1/2期临床试验，初步探索了使用L-NMMA联合紫杉醇，治疗常规化疗抵抗的局部晚期TNBC患者或转移性TNBC患者的安全性和有效性。
从研究结果来看，这个联合疗法的总体响应率为45.8% ，对于局部晚期患者的响应率高达81.8% 。这一研究成果于近期发表在《科学·转化医学》上[5] 。

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【血清|《科学》子刊：对化疗耐药的三阴性乳腺癌，这次屈服了！】▲ 论文首页截图
从2016年7月到2020年9月，研究人员共招募了35名TNBC患者参与了这个临床研究，其中15名患者参与了探索药物治疗剂量的1期研究， 24名患者（包括4名来自1期研究的患者）参与了探索疗效的2期研究。
35位患者的中位年龄为59岁（36-75岁），24位患者（69%）为转移性TNBC ， 11位患者（31%）为常规化疗无效的局部晚期TNBC 。
在1期试验中， 15位患者在每3周的第1-5天接受紫杉醇和L-NMMA进行化疗，涵盖了2种不同的紫杉醇治疗剂量（75和100 mg/㎡）和7种不同的L-NMMA治疗剂量（5 ， 7.5 ， 10 ， 12.5 ， 15 ， 17.5和20 mg/kg），以确定2期试验的推荐使用剂量。根据患者对药物的耐受性和药物安全性结果，最终研究人员选择了L-NMMA 20 mg/kg、紫杉醇100 mg/㎡作为2期试验中的推荐使用剂量。

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▲ 1期试验中患者所采用的治疗剂量
在2期试验中，TNBC患者在推荐剂量下的总体响应率为45.8%（11/24）。在化疗抵抗的局部晚期TNBC患者中，总体响应率为81.8%（9/11），完全缓解率为36.4%（4/11），部分缓解率为45.5%（5/11）；在伴有转移的TNBC患者中，总体响应率为15.4%（2/13）。
化疗抵抗的局部晚期TNBC患者经联合化疗后，取得完全缓解、部分缓解或病情稳定的占到90.9%（10/11），伴有转移的TNBC患者为53.8%（7/13）。在4例经影像学检查有治疗效果的局部晚期TNBC患者中，术后病理显示， 3位患者达到了病理完全缓解（3/11 ， 27.3%）。

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▲ L-NMMA联合紫杉醇化疗的疗效 A.2期试验中TNBC患者接受L-NMMA联合紫杉醇治疗后肿瘤大小变化；B. TNBC患者对L-NMMA联合紫杉醇化疗的疗效。 CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展。
在药物的安全性方面，在参与1期试验的15名患者中，有一位患者（17.5 mg/kg的L-NMMA）出现了治疗相关晕厥（静脉输液后迅速缓解），另1位患者（20 mg/kg的L-NMMA）治疗时形成动脉血栓（经溶栓和抗凝治疗成功）。
总共有83.3%的患者报告了不同级别的毒性反应，但其中3级及以上的毒性反应只占到20.8% ，且报告的毒性反应主要都是由紫杉醇引起，没有任何3级及以上的毒性反应归因于L-NMMA 。有4位患者报告了可能与L-NMMA有关的不良反应，包括咳嗽（2位， 1级）、呼吸困难（1位， 1级）和呼吸困难（2位， 2级）。