双抗ADC走向创新舞台，野心与危险( 二 ) _健康小知识

作为一项新兴技术，双抗ADC的发展谈不上明朗，在这一领域的两位前辈接连翻车。
阿斯利康是双抗ADC的先驱之一，其研发过一款双表位双抗ADC药物MEDI4276 ，可以同时作用于HER2的39S表位和ECD4表位。
临床前数据显示， MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和的HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性，同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。
不过，在效果增强的同时， MEDI4276的毒性问题难以回避。
在一期临床， 47名接受治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出现了转氨酶升高，也就是超五分之一的患者出现肝损伤，还有5名患者因药物相关不良事件而中断治疗。
当最大耐受剂量超过0.9mg/kg时，有两名患者剂量限制性毒性。这也意味着，药物的剂量将无法再提高，安全窗口极低。
MEDI4276之所以出现这一问题，原因或在于毒素的选择失当。其选择了微管蛋白抑制剂作为毒素，微管蛋白本就具有肝脏富集和肝毒性，再加之双表位带来的靶向毒性，最终使得药物因安全问题翻车。
不过， MEDI4276年代久远，彼时第三代ADC都还未上市，在这一背景下，一款超前的双抗ADC的失败也能理解。
但在如今， ADC与双抗技术日益成熟的背景下，双抗ADC另一先驱ZW49的折戟，无疑更使得人们对双抗ADC技术缺乏一些信心。
Zymeworks管线中的ZW49 ，也是一款能同时结合HER2不同表位的HER2双抗ADC 。
在安全性上， ZW49并未出现太严重的不良反应。大多数与治疗相关的不良事件（TRAE）为1级或2级。但遗憾的是， ZW49把握住了安全性的船帆，却没能把握住有效性船帆。
今年9月4日，公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治疗HER2+患者的一期临床数据。
结果显示， ZW49的疗效并不理想， 29名接受2剂治疗的患者， ORR（客观缓解率）仅为28% 。
要知道，在HER2ADC领域，最能打的DS8201 ，各适应症ORR基本都超过50% 。 ZW49的临床数据，甚至"打不过"国产ADC 。虽然ZW49仍然存在于Zymeworks管线中，但人们对它的期待已经大打折扣。
可以说，双抗ADC的有效性和安全性抉择就如同一个精确的天平，在带来更好疗效的同时也可能带来严重副作用，让药物治疗窗过窄。
但若是过于偏向安全性，又可能失去疗效。如何让二者维持一个微妙的平衡，是一个颇具难度的挑战。
/03/明确的方向和曲折的道路
疗效和安全性之间的平衡，绝非双抗ADC所面临的唯一问题。在双抗ADC研发过程中，还有着许多阻碍。
比如，缺乏足够的“骨架”“用于快速构建稳定表达的双抗ADC分子。毕竟，可用于双抗构建的抗体骨架分子少，靶点非常集中，仅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少数靶点。
再比如，从生产过程来看，双抗生产由于错配导致效率低下，生产难度本就不小，如今再加上复杂的ADC ，进一步增加了生产过程的难度和挑战。
可以预想，双抗ADC的发展之路，不会走的太容易。但可以肯定的一点是，双抗ADC仍然是一个充满希望的领域。
不过，话又说回来，双抗ADC研发路上唯一需要解决的，无非就是创新药研发过程中一个个具体问题。
回顾双抗和ADC的研发之路，无一不是经过几十年跌跌撞撞才得以找到正确的方向。如今，双抗ADC才刚刚起步，经历一些挫折也很正常。
总归来说，双抗ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。