百利天恒深耕ADC药物两款FIC管线均显示出良好安全性( 四 ) _健康小知识

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
《Diseases＆Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（LancetOncol、AnnOncol、NatCommun、ClinCancerRes等）
ADC研发如火如荼， EGFR×HER3双抗另辟蹊径发力耐药难题
张剑教授：目前ADC研发迅速发展，已涌现诸多药物，但每种药物其实都有其自身的特点。既往对于ADC药物究竟能否在临床实践中得到应用，能为患者带来生存改善，存在一定争议，直至DS-8201和IMMU-132在临床研究中相继取得成功， ADC药物的应用前景逐步得到认可。由于“旁杀”效应的存在，新式ADC药物不需要如既往药物般仅对阳性甚至强阳性患者起效，甚至无需生物标志物筛选便能取得很好的疗效（需要临床试验验证），比如DS-8201和IMMU-132分别在HER2+/HER2低表达乳腺癌中以及TROP-2为靶点的非选择性三阴性乳腺癌后线解救治疗中获批相应适应证。
DS-8201和IMMU-132相较于现有标准治疗仍然有颇为亮眼的临床数据，这引发了国际上对于ADC药物的研发热潮，这一类药物多数为单克隆抗体偶联小分子毒性药物。我们现在看到，双抗、多功能抗体的研发正如火如荼，据临床注册研究数据显示目前有上百款双抗药物正在进行探索。是否有可能把双抗偶联小分子毒性药物？这样设计的ADC药物事实上并不多，也更具挑战，因为双抗的加入可能不止导致疗效的增加，也可能导致毒性的增加，所以还需要更多临床研究验证基于双抗的ADC药物的合理性、有效性、安全性。
近期，由吴炅教授和我牵头的EGFR×HER3双抗ADC药物临床研究，有可能从靶点角度为克服HER2ADC、TROP-2ADC的原发性耐药和继发性耐药提供一个可能的解决方案，该药是全球惟一一个在临床在研的EGFR×HER3双抗ADC ，是一个First-in-class的ADC药物。 EGFR作为一个普遍存在的跨膜蛋白，在乳腺癌、头颈部肿瘤、肺癌中都有较高表达，该靶点可以在ADC药物中起到很好的“带头作用” ，而HER3抗体此前也给我们留下过深刻的印象。我们将竭尽全力使EGFR×HER3双抗ADC药物发挥最真实的效应，在合适的剂量为患者提供更好的体验、更好的疗效。
新药剑指HER2耐药难题，更换靶点巧妙“绕过”耐药机制
张剑教授：双抗ADC药物的目标之一是克服目前已上市HER2药物的耐药问题。目前，针对HER2ADC药物的耐药问题，通常可能是因HER2靶点的下调或缺失导致，也可能因HER2表达肿瘤克隆的清除，而使HER2低表达或不表达的肿瘤克隆获得优势；但无论如何，此时都可能出现EGFR和HER3的继发高表达，从而产生针对这两个靶点的治疗机会。这些机制对于原发性耐药患者亦可适用。
基于此，我们认为从机制上，对HER2ADC药物耐药后的患者使用与HER2共同家族的EGFR×HER3双抗ADC药物有可能产生一定的药效，从而克服HER2ADC的原发或继发性耐药，本次临床研究的开展也是意在验证该理论。
该理论同样适用于TROP2ADC药物的耐药问题， TROP2的耐药机制也十分多样，无法完全阐明，但无论如何，其原发性耐药、继发性耐药可以尝试通过更换靶点“绕开”TROP2表达相关的耐药问题。未来，这种思路有望经过验证后，成为三阴性乳腺癌或难治性HR+乳腺癌的潜在治疗方案，我们对此持积极态度。
研究初步数据喜人，生物标志物探索解答优势人群筛选难题
张剑教授：本次研究由复旦大学附属肿瘤医院牵头，主要在乳腺癌领域深入开展。目前已入组7例患者，包括HER2阳性乳腺癌、HR阳性乳腺癌、三阴乳腺癌等多种分子分型患者，这些患者的共同点是都曾经多线治疗失败而进展的晚期患者。

百利天恒深耕ADC药物 两款FIC管线均显示出良好安全性( 四 )

百利天恒深耕ADC药物两款FIC管线均显示出良好安全性( 四 )