细胞|《细胞》子刊：他汀“两面三刀”，癌细胞“游移不定” 处理|药物|研究|胆固醇|的能力

他汀类药物（Statins ，下文简称他汀）常被用于预防心脏病发作（Heart Attack）或中风（Stroke），能够降低血液中的胆固醇水平， 40岁以上人群中平均每4人中就有1人服用此类药物。
就是这样一类药物，在胰腺癌的治疗中表现出了另一番功效——抗癌。有研究结果显示，在服用他汀超过4年的患者中，胰腺癌的风险值降低了80%；且他汀药物与胰腺癌患者生存率升高有关[1] 。
作为控制心脑血管疾病的常用药物，他汀又是如何具备抗癌功效的呢？难道他汀还有其他未知功效吗？
【细胞|《细胞》子刊：他汀“两面三刀”，癌细胞“游移不定”】事实上他汀还有增强癌细胞转移的能力，这项能力恰恰给予了它抗癌的技能。
近期，来自杜伊斯堡-埃森大学和斯坦福大学的研究人员在《细胞报告》杂志发表论文[8] ，他们发现，他汀能够通过调节癌细胞的可塑性（cellular plasticity）来控制癌细胞的发展及转移。具体地说，他汀提高了癌细胞的转移能力但却降低了其定殖能力。
那么这其中的分子机理包括哪些呢？让我们随着研究人员来一探究竟。

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论文首页截图
细胞可塑性对于癌细胞的发生、转移、定殖至关重要，其中上皮细胞与间充质细胞形态之间的互相转化（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT和Mesenchymal-to- epithelial, MET）是癌细胞完成上述过程的关键两步[2, 3] 。
临床上的许多药品可能都具有影响细胞可塑性的能力，那么这些药品中对细胞可塑性影响较大的有哪些呢？为什么他汀会被列为该团队的研究重点呢？
事实上，在前期的实验中，研究团队使用了体内复合小分子筛库平台对FDA批准的624类药物进行了筛选，氟伐他汀（Fluvastatin）作为得分较高的候选药物进入了研究者的视线范围。
研究人员首先观察了他汀处理对体外培养人胰腺癌细胞（PDAC）形态特征的影响，发现他汀能够诱导2D培养的细胞向间充质细胞形态转变，且使得3D培养的细胞形成球状的能力减弱、细胞间连接变松散。
在分子机制上，他汀能够阻断3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）诱导酶HMGCR的合成，进而抑制HMG-CoA向甲羟戊酸（MVA）的转变[4] ，而无论向2D还是3D培养的细胞中添加MVA ，都可以使得细胞形态向上皮细胞转变或恢复球状生长能力。
需要强调的是，他汀处理并没有抑制癌细胞的生长和增殖，说明细胞形态变化与该过程无关。

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他汀处理PDAC细胞系使得细胞向间充质细胞形态转变，且细胞间连接变得松散，形成球状生长的能力变弱
为了明确他汀诱导癌细胞形态变化的分子机制，研究团队分析了胰腺癌细胞系ASPC1中相关蛋白及基因的变化情况，最终发现三类通路中的蛋白表达水平在处理组与对照组中有显著差异，它们分别是胆固醇代谢通路、细胞凋亡信号通路和Rho GTP酶信号通路。
他汀处理后的胆固醇代谢通路中， HMGCR表达提高来帮助细胞合成新的胆固醇，但HMGCR下游的MVA对于这个通路显然更加重要，因为胞内胆固醇的二次合成主要依赖MVA的存在。
细胞抗凋亡信号因子在他汀处理后被激活表达，以保证细胞能够继续存活而不至于凋亡失活。
Rho GTP酶信号通路同样因为他汀处理而大量表达，这样细胞骨架和肌动蛋白束便能够重塑和组装，进而能够维持完整的细胞形态以保证癌细胞保持极性生长状态，以便其能够对抗他汀对癌细胞转移能力的抑制。