肿瘤|《科学》子刊：T细胞未入肿瘤先“丧胆”，免疫治疗也“一筹莫展”( 二 ) 团队|细胞|Sprange|研究|患者|肿

于是，研究人员再次对MLN和ILN内T细胞进行单细胞测序检测。经对比后发现MLN和ILN的T细胞之间的差异基因，与之前两处肿瘤内T细胞表达的差异基因基本一致，锁定了T细胞紊乱的“案发地点”确实是在进入肿瘤前的纵隔淋巴结内。
▲ 纵隔淋巴结内的TLdys在启动时没有发生正常的T细胞效应
那么，在MLN内的T细胞为何就无法对ICB正常响应了呢？
Sprange团队对测序结果深入分析后发现， TLdys细胞与传统耗竭前T细胞不同。后者主要由TCF1+ CD8+ 耗竭T细胞或者发育为TIM3+ CD8+ 效应T细胞构成。而ICB治疗也正是通过靶向TCF1+ CD8+ 耗竭T细胞，从而将其重新激活成为TIM3+ CD8+ 效应T细胞来发挥作用[8-10] 。
但 TLdys细胞由于TIM3的编码基因Havcr2下调，无法正常分化为TIM3+ CD8+ 效应T细胞。因此虽然TLdys细胞的确被抗原激活，但是却无法被ICB重启为效应T细胞，制造关键性的“武器”TNF-α和IFN-γ的能力也存在缺陷，所以对肿瘤细胞杀伤能力明显不足。
为了检验该结论是否符合体内真实情况， Sprange团队在患者体内同样证明：的确存在这样一群没有发挥正常功能，但又没有耗竭，对ICB响应差的TLdys细胞。并且结合数据库信息归纳梳理，同样也说明了ICB治疗耐受的那部分细胞更可能是这群TLdys细胞，而不是传统的耗竭性T细胞。

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▲ TLdys的功能状态与传统的耗竭T细胞有所不同
那么对于这部分TLdys细胞，能不能让它回心转意、继续战斗呢？
Sprange团队回想到在TLdys中富集到下调的IL2-STAT5信号通路。他们发现TLdys中相关细胞因子受体表达较低。为了抵消劣势，研究人员在ICB治疗的基础上，再补充适量细胞因子IL2和IL12 ，结果发现之前对ICB响应差的TLdys重获对抗肿瘤的能力，这意味着细胞因子疗法可以预防甚至可能逆转T细胞功能障碍。
▲ IL2和IL12联合ICB有效治疗NSCLC
最终，经过Sprange团队抽丝剥茧的追寻，终于找到这一群“意志消沉”的TLdys细胞，它们虽然还可以浸润到肿瘤细胞中，但缺少效应功能因子以及衰竭基因的表达，无法正常发挥肿瘤杀伤作用，也不是正常耗竭状态，所以最终对ICB响应差。
而此项研究结果说明，摸清楚T细胞状态对抗肿瘤免疫疗效的预测同样至关重要。并且，研究人员还提出了有效的联合治疗策略，但鉴于细胞因子治疗的诸多副作用和危险性，仍需要许多研究和不断的尝试。
也许在不远的将来，科学家们会摸索出恰到好处的细胞因子治疗方案，能够将ICB发扬光大，进而拯救更多的NSCLC患者。

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参考文献：
[5] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567. doi:10.1038/nature14011.
【肿瘤|《科学》子刊：T细胞未入肿瘤先“丧胆”，免疫治疗也“一筹莫展”】[6] Tokito T, Azuma K, Kawahara A, et al. Predictive relevance of PD-L1 expression combined with CD8+ TIL density in stage III non-small cell lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy. Eur J Cancer. 2016;55:7-14. doi:10.1016/j.ejca.2015.11.020.
[7] Horton BL, Morgan DM, Momin N, et al. Lack of CD8+ T cell effector differentiation during priming mediates checkpoint blockade resistance in non-small cell lung cancer. Sci Immunol. 2021;6(64):eabi8800. doi:10.1126/sciimmunol.abi8800.
[8] Hudson WH, Gensheimer J, Hashimoto M, et al. Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Tranional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection. Immunity. 2019;51(6):1043-1058.e4. doi:10.1016/j.immuni.2019.11.002.