瑞戈非尼联合免疫成为肠癌治疗新武器，合理调整使用剂量可实现更佳获益( 二 ) 高勇教授：瑞戈非尼联合治疗

中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员
中国抗癌协会介入分会化疗免疫委员会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
在晚期结直肠癌患者全程管理过程中， CORRECT研究、CONCUR研究等已证实了瑞戈非尼三线治疗可延长患者生存期，奠定了瑞戈非尼作为肠癌三线标准治疗的基石地位。肠癌一线治疗方案主要为化疗联合靶向治疗，然而，很多肠癌患者会存在不同部位的转移，如对于肠癌肺转移、无法进行局部治疗患者，尤其是肿瘤负荷不大、双肺转移患者，是否可在一线或二线治疗中采用瑞戈非尼单药治疗，提高生活质量，是有待进一步开展临床研究验证的方向。
MSS型和高度微卫星不稳定（MSI-H）型结直肠癌患者治疗方式截然不同。 KEYNOTE-177研究证实， MSI-H型患者一线可选择免疫单药治疗，但这一研究的总生存期（OS）并未达到预设的研究终点；且并非所有MSI-H型患者都可从免疫单药治疗中获益。因此，如何筛选合适的患者，实现免疫治疗获益最大化，也是后续值得探索的方向。对于MSS型肠癌患者，根据肿瘤位于左、右半结肠不同部位， RAS和BRAF基因突变状态，综合评估选择不同的化疗联合靶向方案。瑞戈非尼作为多靶点TKI药物，可通过VEGFR、TIE2、CSF1R三条信号通路调控免疫微环境，在MSS型肠癌患者治疗中， REGONIVO研究也证实瑞戈非尼联合免疫治疗可发挥更好协同抗肿瘤效应， ORR高达36% ，但由于样本量较小，且为Ⅱ期研究，未来仍需积累更多临床数据支持这一结论。临床中对于常规治疗失败或参与临床研究的患者，可考虑采用靶向联合免疫方案治疗。
史健教授：120mg或为中国人群最佳起始剂量，更多剂量调整模式仍亟待探索

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史健教授
河北医科大学第四医院肿瘤内科病区主任
医学博士、主任医师，教授、博士生导师
国家二级心理培训师
国家二级公共营养师
美国安德森癌症中心访问学者
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常务委员
河北省医师协会肿瘤科医师分会候任主任委员
河北省女医师协会肿瘤内科专业委员会主任委员
河北省针灸学会穴位贴敷专业委员会主任委员
由周爱萍教授牵头做的单中心/多中心的真实世界研究，结果显示瑞戈非尼120mg组的OS最终达到14~16.7个月，与真实世界数据相仿。临床中往往细节决定成败，周爱萍教授通过对既往经验教训的总结，发现临床问题，并探索出创新性解决方案，值得敬佩和学习。虽然该研究入组患者数并不多，仅114例，但整体课题设计非常严谨，起始剂量、终止剂量、患者随访信息等临床资料收集较为齐全，可为临床实践提供更多参考。
在临床工作中，我通常会将应用瑞戈非尼治疗的患者分类，针对性选择使用剂量。在患者使用抗血管生成药物前三天进行血压测量，对于排除临界高血压和无症状高血压的患者，瑞戈非尼起始使用剂量为120mg ， 2周后疗效评估显示肿瘤标志物明显下降、整体症状好转且可耐受的患者，会增加剂量至160mg ，对无法耐受的患者，则减少使用剂量；而对临界高血压或既往高血压患者，控制血压后，瑞戈非尼起始使用剂量为80mg ， 1周后可耐受患者递增至120mg 。
指南推荐MSI-H型结直肠癌患者，一线可选择免疫单药治疗，但临床实践中发现，虽然MSI-H或PD-L1高表达可作为疗效预测的肿瘤标志物，但并非所有患者均可从免疫单药治疗中获益，因此， REGONIVO研究中的瑞戈非尼联合免疫治疗模式，为一线无法耐受化疗的患者提供更多可选择方案。另外，对于存在高龄、肾功能损伤、心脏功能稍差但射血分数正常等情况的患者，可采用瑞戈非尼联合免疫治疗，避免化疗。但考虑到抗血管生成药物对患者心脏和血管的影响，对于有心脏合并症患者，联合治疗时瑞戈非尼多采用80mg剂量，也可发生协同增效作用；对于排除抗血管生成药物引起高血压、蛋白尿或心脏损伤的患者，联合治疗可给予120mg剂量，实现更佳治疗疗效。鉴于REGONIVO研究提示， 120mg起始剂量获益较好，且安全可耐受， 160mg剂量虽然可增强疗效，但耐受性较差，因此，对于联合治疗患者，建议以120mg作为保底剂量，身体状态较好患者可增至160mg ，体质较差者可减少至80mg剂量。