乙肝|乙肝创新药开发，这些研究细节，帮您梳理了解科研不易创新药|疫苗

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对于乙肝研究领域的临床工作者，核苷（酸）类似物（NAs）的长期使用已被反复验证其良好耐受性，有助于改善肝病组织学和降低HCC风险。富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF），国内药品名为富马酸丙酚替诺福韦，进入我国乙肝药品市场后，也带来更多替代和更加强效且安全的方案。
乙肝创新药开发，这些研究细节，帮您梳理了解科研不易
TAF相比较富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），具有更低剂量和更强效地把活性代谢物递送至靶细胞中，进而有助减少慢性乙肝患者的全身暴露，是一种新型前药。
回顾一下，核苷类药物的主要作用机理是，它们都能够抑制HBVDNA的聚合酶，在持续使用下显著抑制HBVDNA产生，而且此类药物开发出来多是全口服剂型，对患者给药方便，有助于提高药物依从性。
虽然，全球科研人员都在积极开发新机制乙肝创新药，但我们不得不承认，核苷类药物在未来十到二十年中，依旧可能是HBV领域主导药物或联合药物的一部分，其中， TAF或ETV也已经成为当前许多在研新药临床试验中组合的一部分。
【乙肝|乙肝创新药开发，这些研究细节，帮您梳理了解科研不易】以在研的治疗性疫苗为靶点
这个方向其实就有在临床开发中，但一直没有那么顺利，以古巴那款早期的治疗性乙肝疫苗为例，它的开发时间跨度更长，虽然屡见于历年的肝脏大会上，但一直处在改良当中。除此之外，我们还可以科普一下，吉利德科学的一款在研治疗性乙肝疫苗GS-4774 。
它在2期研究中，没有观察到对乙肝表面抗原的调降作用，开发方向已经转入联合用药。在以往吉利德曾经公开的该候选药物试验数据看，指1期临床研究中，在有限比例患者中观察到乙肝表面抗原水平显著下降，且有1名受试者显示，检测不到HBsAg水平和核心抗原水平。
也许您会产生一定的疑惑，即为何GS-4774 2期没有实现对乙肝表面抗原的调降，却在1期研究中能够显著调降呢？
其实， GS-4774的1期研究是联合了一种PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab），而2期研究中联合的是富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）。
PD-1/PD-L1阻断剂或抑制剂
PD-1 ，它是慢性病毒感染和肿瘤研究里面，比较广泛被研究的抑制性受体。特别在乙肝病毒感染研究领域，以阻断PD-1/PD-L1通路也是研究最丰富的体外治疗选择策略。
以往曾经公开过的PD-1抑制剂纳武单抗在应用在HBV-HCC患者中的临床研究中，就无意中观察到对乙肝表面抗原的调降作用。
Nivolumab ，原本是应用于肿瘤患者，但在晚期HCC患者中进行的一项临床研究中，研究人员观察到了这种PD-1未发生严重肝毒性，显示出良好安全性，而且还在乙肝患者中没有发生HBV再度激活，有部分受试者在接受Nivolumab治疗后，出现乙肝表面抗原显著下降。
从这些发现，科研人员无意中找到了PD-1/PD-L1阻断剂在慢性HBV感染患者中的药物开发潜力。
小番健康结语：因此，我们回顾吉利德科学的治疗性乙肝疫苗GS-4774在在联合TDF期间，并未实现对乙肝表面抗原的显著调降，单在1期研究中联合Nivolumab时，才观察到部分的乙肝表面抗原显著下降，其中主要是Nivolumab在起作用。
所以，目前也有一些新机制乙肝药物不仅会联合NA ，而且还在联合PD-L1阻断剂，也是为了增强病毒特异性T细胞反应，寄希望于导致更高的乙肝表面抗原减少效果（特别是在临床前动物研究中联合试验）。