▎药明康德内容团队编辑
骨肉瘤是一种高度恶性的原发骨肿瘤 ， 尤其常见于儿童和青少年 。 随着新辅助化疗的出现 ， 骨肉瘤患者的5年生存率提高到了约60%～70% 。 然而 ， 尽管近几十年来手术技术有了很大的提升 ， 但骨肉瘤患者的5年生存率并未随之增加 ， 目前临床上仍缺乏提高骨肉瘤患者生存率的有效方法 。
最近 ， 一些研究在不同肿瘤细胞中检测到血管生成素样4蛋白（ANGPTL4） ， 并发现其与恶性表型相关 。 然而在不同的实验中 ， ANGPTL4对肿瘤进展的影响不尽相同——一些研究提出ANGPTL4具有促癌作用 ， 另一些则认为其能阻止转移肿瘤的生长 。 在骨肉瘤领域 ， 尽管已经有研究已经开始探索ANGPTL4与骨肉瘤进展的关系 ， 但其潜在的具体分子机制仍不清楚 。
近期 ， 在一项发表于Nature子刊CellDeathDiscovery的研究中 ， 上海交通大学医学院附属第六人民医院袁霆教授和周树敏研究员团队揭示了ANGPTL4对骨肉瘤进展的影响机制 ， 并指出ANGPTL4可以作为潜在的治疗靶点 。
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研究团队首先在临床骨肉瘤组织研究和骨肉瘤细胞系中均发现ANGPTL4的表达下降 ， 并且发现骨肉瘤中ANGPTL4的表达在体外和体内均与骨肉瘤的进展呈负相关 。
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▲敲低ANGPTL4基因促进了骨肉瘤细胞在体外的生长（图片来源：参考资料[1]）
测序分析结果显示 ， ANGPTL4的表达与支链氨基酸（BCAAs）代谢密切相关 。 BCAAs包括包亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸 ， 是一类在细胞蛋白质合成和能量供应中起着关键作用 ， 且对于细胞生长不可缺少的氨基酸 。
【袁霆/周树敏课题组揭示骨肉瘤进展的重要通路，提出潜在治疗靶点】在骨肉瘤细胞中 ， ANGPTL4表达降低 ， 这时BCAAs的代谢出现异常 ， 大量BCAAs在细胞内积累 。 而此前的研究已经发现 ， BCAAs代谢的异常同样见于多种癌症 ， 并与肿瘤细胞的增殖、转移相关 。 在随后的实验中 ， 研究团队找出了BCAAs异常积累的原因 ， 以及ANGPTL4影响骨肉瘤细胞生长的机制 。
科学家已经知道的是 ， 胞内BCAAs依赖于胞外向胞内的运转 ， 当BCAAs被导入细胞时 ， 它们首先被支链氨基酸转氨酶转化为支链α-酮酸(BCKAs) 。 需要指出的是 ， 此催化反应是可逆的 ， 胞内的BCAAs也可由BCKAs代谢而来 。
调控这个可逆反应平衡的 ， 正是ANGPTL4 。 研究团队证实 ， 支链氨基酸转氨酶受到ANGPTL4调控——ANGPTL4降低时 ， 转氨酶浓度下降 ， 因此反应向着生成更多BCAAs的方向发展 。 随着BCAAs的积累增加 ， 骨肉瘤细胞内mTOR信号通路激活 ， 从而导致骨肉瘤细胞的生长促进 。
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▲ANGPTL4调控骨肉瘤细胞生长的机制（图片来源：参考资料[1]）
研究团队指出 ， 该研究报道了ANGPTL4与BCAAs之间的调控关系 ， 这是以往BCAAs研究中未曾发现的部分 ， 对于其他类型的肿瘤具有一定的提示作用 。
此外 ， 这项研究还找到了脂代谢和氨基酸代谢在肿瘤进展中的结合点 。 脂代谢在肿瘤发生和进展中已有多篇文章报道 ， 而ANGPTL4可以结合低密度胆固醇、直接影响脂代谢 。 因此 ， 该研究提示多种脂代谢异常促进的肿瘤进展可能通过BCAA途径来效应 。
值得一提的是 ， 一项发表于JournalofExperimentalMedicine的最新研究报道 ， 分泌到血液中的ANGPTL4分子可被切割成nANGPLT4和cANGPLT4两个部分 ， 前者参与了转移癌生长的抑制 。 （相关阅读：
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