GPRC5D靶点竞争格局：双抗商业化临近！三抗、ADC、CAR-T多领域齐发 _健康小知识

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多发性骨髓瘤的新兴靶点：GPRC5D

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多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。
随着对多发性骨髓瘤的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。
如今， CD38抗体已经跻身一线治疗且销售额迅速攀升。 BCMA靶点也已经成熟， BCMAADC药物和BCMACAR-T近些年先后获批上市。
不过，多发性骨髓瘤领域， CD38、BCMA赛道趋于拥挤并陷入同质化竞争，而GPRC5D作为一个新兴的靶点，随着临床实力逐渐凸显，越来越多的企业入局其中，有望成为接力CD38、BCMA的下一个热门靶点。

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图片来源：teresewinslow
GPRC5D为7次跨膜受体蛋白，是在人体中无已知配体或功能的孤儿受体。 GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，在正常组织的表达仅限于免疫赦免性的毛囊区域。
GPRC5D的过表达与多发性骨髓瘤患者的不良预后和肿瘤负荷有关，这种关联使其成为治疗多发性骨髓瘤的潜在候选靶点。此外， GPRC5D与BCMA独立表达，不具有相关性；联合靶向BCMA和GPRC5D已被证明可以防止BCMA逃逸的复发，可以发挥互补效应或者开发双抗、双靶点CAR-T等。
国内外已有企业利用领先的技术，入局GPRC5D抗体和细胞治疗类药物的研制。强生旗下Janssen的CD3/GPRC5D双特异性抗体Talquetamab已处于III期临床阶段；并且， Talquetamab注射液也已在国内获批临床。

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临床阶段GPRC5D产品
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GPRC5D靶向双抗、三抗、ADC
CD3/GPRC5D双抗为T细胞募集型双特异性抗体，此类抗体主要作用机制是通过桥接作用连接T细胞和肿瘤细胞，形成免疫突触，诱导T细胞激活，从而杀伤靶细胞。

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CD3/GPRC5D双抗的作用机制（图片来源：强生/Janssen）
强生/Janssen的Talquetamab(JNJ-64407564)是first-in-class双特异性IgG4抗体，采用Genmab的Duobody双抗技术平台构建。抗CD3抗体的重链引入了F405L、R409K构建双抗。 IgG4恒定区同时引入了S228P、F234A、L235A突变，去除Fceffector效应。 Talquetamab已收获FDA的突破性疗法和孤儿药认定。
2022EHA/ASCO会议公布的数据显示， Talquetamab的1期临床研究中， 405μg/kgQW剂量组，总缓解率为70%（21/30）， 56.7%获得了非常好的部分缓解或更好(≥VGPR) 。
这些患者既往接受过中位6线治疗，在既往接受过抗CD38抗体的患者中， ORR为77.3%（34/44），在过去BCMA靶向治疗（含CAR-T/ADC/双抗）失败的患者中， ORR为72%（18/25）。
罗氏/Genentech的CD3/GPRC5D双抗RG6234不甘示弱，也在今年6月举办的欧洲血液学协会大会（EHA2022）上公布了1期临床研究(NCT04557150)初步数据。 RG6234是2+1形式的CD3/GPRC5D双抗。
最新数据显示，在所有剂量组中， 42例复发/难治多发性骨髓瘤患者的ORR为71% ， 52%获得了非常好的部分缓解或更好(≥VGPR) 。这些患者既往接受过中位5线治疗， 81.3%(39/48)过去接受过CD38靶向治疗， 20.8%（10/48）接受过BCMA靶向治疗。此外， RG6234安全性总体可控。

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RG6234概述（图片来源：罗氏/Genentech）