人体内的免疫系统具有免疫监视、免疫防御以及免疫自身稳定的功能 。 其抵御外来病原体、微生物入侵以及清除恶行突变和衰老细胞的免疫功能主要由巨噬细胞、嗜碱性粒细胞构成的固有免疫 ， T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫共同实现 。
依托于免疫细胞以及其他细胞所分泌的细胞因子等活性物质 ， 免疫应答过程中免疫细胞间、免疫细胞与免疫分子间及免疫系统与机体其它系统间相互作用 ， 构成一个相互协调与制约的网络 。
CTLA-4作用机制
CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）也称为CD152 ， 是一种蛋白受体 ， 其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答 。 CTLA-4作为共刺激分子的一种 ， 由活化的T细胞表达并将抑制信号传递给T细胞 ， 通过与CD28一致的配体即T细胞表面受体B7（CD80/86）结合 ， 实现阻止T细胞的活化和增殖功能 。
在T细胞过于活化的时候 ， CTLA-4发挥免疫调节作用 。 其释放的抑制性信号能与活化信号受体CD28的与配体B7结合 ， 防止T细胞的过度活化 ， 从而保护机体自身抗原免受T细胞的攻击 。 研究显示在缺失CTLA-4受体时 ， 小鼠表现出T细胞过度活化 ， 并伴随严重地自身免疫疾病 。
基于相同的机制 ， 由于抑制性信号CTLA-4竞争性的与B7配体具有更高的亲和力 ， CTLA-4同样可以帮助肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤 ， 帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸 。
相关疗法
T细胞的激活需要两个信号：TCR结合靶细胞MHC递呈的抗原肽所提供的第一信号 ， 以及由共刺激信号提供的第二信号 。
目前针对CTLA-4免疫检查点的疗法作用机制主要是通过人工制备的抗体药物来阻断CTLA-4竞争性结合B7（CD80/86） ， 从而保证CD28受体与B7的结合 ， 为T细胞松开“刹车键” ， 持续的保持T细胞的活化状态 ， 火力全开的杀灭肿瘤细胞 。

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图片来源：NationalCancerInstitute
从相关药物的角度来看 ， 全球范围内来看CTLA-4靶点由百时美施贵宝（BMS）一家独大 。 其于2005年生产的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia2021年销售额仍达到20.26亿美元 。 2011年研发的全球第一款CTLA-4抗体药销售额2021年达到33.06亿美元 ， 上市以来已被批准治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤等6个癌种 。 尽管上市时间已相对长久 ， 但两者2021年合计销售额仍然达到53.32亿美元 。
图表1：BMS两款CTLA-4生物制剂近10年全球销售额（百万美元）

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来源：BMS财报
据Wind医药库数据显示 ， 目前国内已进入临床阶段或获批上市的靶标为CLTA-4相关疗法主要是通过抗体类药物 。 大多数都处于临床申请和试验阶段 ， 靶向的病症涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等等 。 除去部分主动暂停和终止的试验 ， 进行中和已完成的临床试验分布如下：
图表2：国内靶标CTLA-4相关药物临床试验阶段

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来源：Wind医药库
其中 ， 由中山康方生物医药有限公司所研发的开坦尼（卡度尼利单抗注射液）于2022年6月29日获NMPA批准上市 ， 用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌（R/MCC）患者 ， 成为全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点（PD-L1/CTLA-4）抑制剂双抗 ， 也是第一个针对CTLA-4靶点的国产药物 。 开坦尼的上市填补了中国晚期宫颈癌的免疫药物治疗的空白 ， 也填补了中国双特异性抗体新药开发的空白 。
【生物医药靶点赛道：CTLA-4