HER2突变非小细胞肺癌,个体化治疗有哪些?

谈到表皮生长因子受体2(ERBB2 , HER2) , 我们最先想到的大概是乳腺癌 。 HER2是乳腺癌重要的驱动基因 。 不过 , 目前在非小细胞肺癌(NSCLC)中 , HER2也成为一种重要的分子亚型 。
肺癌里HER2突变比例相对较低 , 约占非小细胞肺癌的1%~5% , 突变主要发生在20号外显子 。 目前 , 非小细胞肺癌中还没有针对HER2突变的精准化药物用于临床 , 但针对这一突变基因的用药 , 正处于不断研发中 。 目前有三类药物 , 它们是什么呢?今天 , 我们通过一篇编辑述评类文章[1] , 给大家做介绍 。
第一类:酪氨酸激酶抑制剂(TKI)
波齐替尼(Poziotinib)是一款泛EGFR靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI) , 能抑制包括HER2第20号外显子突变在内的EGFR通路 。 临床研究结果表明 , 波齐替尼用于HER220号外显子突变非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为27% , 中位无进展生存期(PFS)为5.5个月[2,3] 。 根据这一数据 , 波齐替尼对这部分群体有一定疗效 , 但安全性数据似乎存在问题 , 因为七成以上病例需要减量使用 , 3级以上治疗相关的皮疹和腹泻发生率也较高[2,3] 。 因此 , 目前该药似乎用在后线比较合适 。 当然 , 为了减小毒性 , 目前研究者正尝试波齐替尼的其他给药方式 。 同时 , 其他针对HER2的TKI , 如吡咯替尼(Pyrotinib)也在研发中 。 我们拭目以待 。
HER2突变非小细胞肺癌,个体化治疗有哪些?
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图1.波齐替尼治疗HER2突变NSCLC的“瀑布图”(A)和PFS曲线[2]
第二类:单克隆抗体联合细胞毒药物
Mazieres等研究者借鉴了乳腺癌治疗经验 , 在HER2突变非小细胞肺癌中尝试双HER2单抗联合细胞毒药物策略的可行性 。 将曲妥珠单抗(Trastuzumab) , 帕妥珠单抗(Pertuzumab)和多西他赛作为治疗方案 , 他们观察到的客观缓解率为29% , 中位无进展生存期(PFS)和持续缓解时间(DOR)分别为6.8个月和11个月(图1);与靶向治疗不同的是 , 接受这一组合方案的患者并没有因为治疗相关不良事件(TRAE)而停药 , 这一组合方案最常见的TRAE为中性粒细胞减少和腹泻[4] 。
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图2.IFCT-1703R2D2患者接受治疗后疗效“瀑布图”(A)和PFS曲线(B)[4]
第三类:抗体偶联药(ADC)
许多临床前研究证实了HER2突变会导致受体超敏 , 增强受体泛素化和内化 , 提示ADC药物在HER2突变中的应用可能具有合理性 。 TDM-1(Trastuzumab-emtansine)和T-DXd(Trastuzumabderuxtecan)就是两款针对HER2突变的ADC类药物 。 一项II期临床研究表明 , 18例HER2突变非小细胞肺癌患者 , 接受TDM-1治疗的客观缓解率为44% , 中位无进展生存期达5个月(图3)[5] 。
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图3.TDM-1治疗“瀑布图”(A)和PFS的“游泳图”(B)[5]
与TDM-1相比 , T-DXd抗体载药率更高 , 细胞膜渗透性更好 , 经治乳腺癌和胃癌的适应症已获美国药监局(FDA)批准 。 DESTINY-Lung01研究评估了该药在HER2突变非小细胞肺癌中的疗效和安全性 , 其客观缓解率达到了55% , 中位无进展生存期为8.2个月 , 从数值上来讲都是优于TDM-1(当然这么比较并没有科学性)(图4)[6] 。 但安全性方面 , 间质性肺炎发生率为26% , 其中2例死亡[6] 。 在均衡疗效和安全性考虑后 , FDA还是批准了T-DXd用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗 。
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图4.T-DXd治疗“瀑布图”(A)和PFS曲线(B)[6]
小结与展望:HER2突变非小细胞肺癌的个体化治疗 , 进展与挑战并存