谁能超越20年前的“立普妥”？降脂新靶点开战 _健康小知识

“三高”等慢性病用药，现在还有没有创新的余地？
2002年10月9日， FDA正式确认印度仿制药企业兰伯西成为第一个提交“立普妥”仿制申请的公司。辉瑞的“立普妥”是世界上第一款销售额破百亿美元的药物，是靶向药时代来临之前当之无愧的“药王” 。
再神奇的品种，总有它完成历史使命的一天，这是医药行业的铁律。随着廉价仿制药的推出， “三高”的治疗需求被极大满足，以至于此后多少年，全球都没出现过慢病领域的重磅品种。
【谁能超越20年前的“立普妥”？降脂新靶点开战】如今世道可能会有所改变了。
2015年，安进、赛诺菲几乎同时为降脂市场送上了两款PCSK9药物，从此全球掀起新一轮降脂药研发热。
PCSK9的全称是前蛋白转化酶枯草溶菌素9 ，是人类发现的第3个与胆固醇代谢有关的基因，因此成为降脂药最新的热门靶点。它所对标的正是降血脂领域的绝对王者，以“立普妥”为代表的他汀类药物。
米内网数据显示， 2021年时，海内外PCSK9市场规模已接近20亿美元。但截至今年6月，全球只有3款PCSK9药物上市，在研项目不足50个。今年6月13日，信达生物的PCSK9药物托莱西单抗申请上市，有望成为国产首个PCSK9药物，在信达身后，恒瑞、君实、康方等头部创新药企也在开发这个靶点的药物。
要“打针”的单抗，真的能打败口服的廉价降脂药？
下一个“他汀”
其实2002年印度企业启动仿制“立普妥”的时候，辉瑞还能享受9年的专利保护期。
他汀类药物自1990年代开始陆续上市，专利到期集中在2010年之前， “立普妥”算是坚持比较久的品种。据辉瑞当时的专利律师杰弗里·迈尔斯回忆：听到有企业要仿制“立普妥” ，感觉就像“一条海盗船蹭了自己的远洋轮” 。
从当时的表述来看，辉瑞其实很不愿放弃自己“宇宙第一大药厂”的身份。毕竟在慢病药物之后，辉瑞并没有太多抗癌靶向药的积累，辉瑞隐约感觉到可能会错过一个时代。
其实慢病用药其实仍有开发的余地。
2003年，法国Necker-EnfantsMalades儿童医院的科学家们发现，一种名为PCSK9的基因对保持人体内胆固醇稳定好像有点儿作用。人的肝脏表面有一种低密度脂蛋白受体，能够分解胆固醇，而PCSK9可以和受体结合，破坏其成分。 “有害的”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无法被分解，会大量进入血液，最终导致动脉粥样硬化等疾病。

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他汀类药物的原理是直接抑制坏胆固醇的生成。而PCSK9抑制剂是让人体的正常分解胆固醇功能得以恢复，这是和他汀类药物是两种完全不同的开发思路。遵循着这一思路，安进、赛诺菲、辉瑞、礼来等大药企纷纷开始跟进PCSK9药物的研发工作。
随着研究不断深入，科学家开始逐渐意识到PCSK9超越他汀药物的潜力。一般而言，中等强度他汀药物能够降低30%的LDL-C ，高强度给药时这一比例也只能达到50%左右，还容易造成明显的不良反应。但是PCSK9抑制剂能够发挥更强大的作用。
有学者做过比较，单药PCSK9抑制剂降低胆固醇的效果约为60% ，比辛伐他汀、普伐他汀等疗效要好1倍以上，也优于能降低胆固醇50%左右的瑞舒伐他汀和“立普妥”阿托伐他汀。
2019年，欧洲心脏病学会等联合发布的《ESC/EAS血脂异常管理指南》中，将LDL-C指标为1.8mmol/L以上全部划为心血管疾病的高危人群，较此前的标准下调了0.8个单位，这一指标也被全球临床界广泛接纳，意味着更多患者会需要用到更猛的药。