非小细胞肺癌|新一代 EGFR 抑制剂AZD3759（佐利替尼）治疗肺癌脑转移II期临床数据出炉！疾病|阿斯利康

2023年4月26日，《OncLive》医学在线期刊公布了II期TRUMP试验（NCT03574402）的研究结果。该试验主要评估了新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）Zorifertinib（中文通用名：佐利替尼，代号：AZD3759）在具有中枢神经系统（CNS）转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。
此前， 2023年1月29日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，晨泰医药与阿斯利康合作开发的EGFR抑制剂Zorifertinib申报上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者。
脑转移是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的主要治疗难题，大约30%～60%的患者会在不同阶段出现脑转移。然而，绝大多数EGFR-TKI药物都为血脑屏障外排蛋白的底物，颅内的药物浓度非常有限，所以无法有效控制颅内转移病灶。由于缺乏有效疗法，这些脑转移患者一般预后差，常伴有严重的神经功能恶化、生活质量差、预期生存期短等问题。
Zorifertinib是晨泰医药自阿斯利康（AstraZeneca）引进的新一代EGFR-TKI ，专为治疗晚期非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移患者设计。其具备强效的血脑屏障穿透能力，可以100%透过血脑屏障，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度。

图注：Zorifertinib的分子结构式通用名：Zorifertinib（佐利替尼）
代号：AZD3759
厂家：晨泰医药、阿斯利康（AstraZeneca）
靶点：EGFR
美国首次获批时间：未获批
中国首次获批时间：未获批
临床数据
TRUMP是一项前瞻性伞式试验，采用Simon的两阶段设计来确定样本量，并招募了组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌伴脑或脑膜转移的患者。在参加这项试验的30例患者中， 15例患者接受了每日两次剂量为300mg的Zorifertinib治疗， 15例患者接受了每日两次剂量为200mg的Zorifertinib治疗。在每28天周期的第1天至第28天给药。每2个周期重复疗程，直到疾病进展或不可接受的毒性。
试验的主要终点是确认的客观缓解率（ORR），关键的次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和反应持续时间（DOR）。此外，研究人员还评估了安全性和与健康相关的生活质量。
所有入组患者的中位年龄为58.5岁；46.7%的患者为男性， 53.3%的患者为女性；40%的患者目前或曾经吸烟， 60.0%的患者从未吸烟；96.7%的患者ECOG评分为1；基线疾病分期方面， 6.7%的患者为IVA期， 93.3%为IVB期。
在诊断时，所有患者都有腺癌和脑转移。 200mg和300mg组各有1例轻脑膜转移。对于所有患者的EGFR突变亚型， 60%的患者外显子19缺失， 40%的患者外显子21 L88R突变。此外， 13.3%的患者PD-L1阳性（1%~49%）， 16.7%的患者PD-L1阴性（<1%）。
中位随访时间为21.9个月，所有患者（n=30）的总体客观缓解率（ORR）为70%（95% ，置信区间：50.6%~85.3%），达到了试验的主要终点。所有应答者均证实对治疗有部分反应。中位无进展生存期（PFS）为12.9个月；疾病控制率（DCR）为86.7%（95% ，置信区间：69.3%~96.2%）。
在200mg剂量组，患者的ORR为80%（95% ，置信区间：51.9%~95.7%），中位PFS为15.8个月， DCR为93.3%；
在300mg剂量组，患者的ORR为60%（95% ，置信区间：32.3%~83.7%），中位PFS为10.7个月， DCR为80% 。
对16例患者进行肿瘤或液体活检以确定获得性耐药机制的存在。数据显示， 62.5%（n=10）的患者发生EGFR T790M突变。值得注意的是，所有入组患者中有13例患者继续接受二线奥希替尼治疗。