陈玉国/徐峰团队ATVB发文揭示“红脸基因”影响国人急性冠脉综合征发病机制 _健康小知识

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近日，山东大学齐鲁医院急诊科胸痛中心陈玉国/徐峰教授团队在美国心脏协会动脉硬化、血栓和血管生物学委员会官方期刊Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology（中科院1区， IF=8.313）在线发表题为“MacrophageALDH2stabilizingRac2isrequiredforefferocytosisinternalizationandreductionofatherosclerosisdevelopment”（巨噬细胞中乙醛脱氢酶2（ALDH2）通过稳定Rac2促进胞葬作用并抑制动脉粥样硬化发展）的研究论文，揭示了ALDH2促进巨噬细胞胞葬进而抑制动脉粥样硬化发生发展的非酶作用新机制，为急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome ， ACS）的药物研发提供了新的靶点，特别是对携带ALDH2基因rs671变异的30%-50%的国人群体降低ACS发病率意义重大。山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位，徐峰教授为文章独立通讯作者，博士研究生张健和硕士研究生赵祥凯为共同第一作者。

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ACS是急诊医学领域的常见高危疾病，严重威胁着人类生命健康，是我国的重点防治病种，其病理学基础是动脉粥样硬化斑块不稳定。 ALDH2rs671是我国人群中最为常见的功能性基因变异位点，该位点变异后ALDH2酶活性显著下降，带来一系列影响，最广为人知的是其乙醛代谢能力下降，易导致饮酒后面红，因此也被通俗的称为“红脸基因” 。陈玉国/徐峰教授团队长期致力于这一常见基因变异在国人急危重心血管病中的作用及其机制的研究，以期助力该类疾病的精准防治，为国人提供更为个体化的预防和治疗策略。该团队前期的数个临床研究发现， ALDH2基因变异可导致ACS发病风险和预后不良显著增加（JCMM2011 ， 2018），但其具体作用机制尚未完全阐明。探明ALDH2基因变异促进ACS发生的内在机制，对于促进该类疾病早期预防及降低其发病率具有重要的临床价值和社会意义。
首先，研究者使用骨髓移植的方法将APOE-/-ALDH2-/-和APOE-/-小鼠骨髓移植入APOE-/-小鼠中，发现APOE-/-ALDH2-/-骨髓受体鼠与APOE-/-骨髓受体鼠相比，动脉粥样硬化斑块面积明显增大，斑块处脂质堆积和巨噬细胞浸润明显增加，胶原含量降低，坏死核心明显增大，表明巨噬细胞ALDH2基因敲除促进动脉粥样硬化进展。

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随后，研究者探讨了髓系细胞ALDH2基因敲除增大斑块坏死核心的机制，发现斑块中坏死细胞堆积是由于凋亡细胞清除（胞葬作用）减少所致，而不是凋亡细胞生成增多。接下来的免疫荧光、RNA测序分析和流式细胞术检测也验证了ALDH2基因敲除对胞葬的抑制作用。

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进一步，研究者通过生物信息学分析，发现在ALDH2调控的26个胞葬相关基因中， Rac2表达水平的变化最显著。进一步蛋白质组学分析和验证实验显示Rac2与ALDH2存在相互作用，且巨噬细胞中ALDH2基因敲除可以抑制Rac2表达及活化。

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然后，研究者通过体内体外实验，发现胞葬作用的实现依赖于Rac2蛋白的上调，抑制巨噬细胞Rac2表达可以抑制胞葬作用，而过表达Rac2可挽救原本因ALDH2基因敲除导致受损的胞葬作用。这表明ALDH2抑制巨噬细胞胞葬作用的原因就是Rac2蛋白的降低。

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由于蛋白质谱分析结果提示ALDH2蛋白和Rac2蛋白可能存在结合，研究者利用免疫荧光和激光共聚焦，发现ALDH2与Rac2存在明显共定位现象。内源结合、外源结合和体外结合实验均证明ALDH2蛋白和Rac2蛋白直接结合，通过构建Rac2截断体，研究者发现ALDH2与Rac2的结合区域是Rac2蛋白的1-136氨基酸。