疗法|粪菌移植太粗放，精准调菌有5招细菌|微生物|研究|移植|患者

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编者按：
随着微生物组研究的深入，干预调控微生物组的方法也变得多元化。从传统的粪菌移植（FMT）到活菌制剂，再到靶向微生物组的基因编辑疗法，当前微生物组领域正在蓬勃发展。
今天，我们共同关注微生物组领域的最新进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
粪菌移植out了？与人类共生的细菌在健康和疾病中发挥着重要作用，这一发现使微生物组成为当前生物医学最活跃的前沿领域之一。然而，在将“体内的细菌”转化为药物这一方面，我们长期以来一直局限于粪菌移植（FMT）。 FMT 旨在通过将健康捐赠者的粪菌转移到患者体内，来解决菌群失调的问题。
FMT 在治疗艰难梭菌感染（CDI）方面取得了相当大的成功，在治疗某些其他疾病上也显示出了一定的疗效。但许多科学家认为，微生物疗法需要更具针对性，因为引入“细菌大杂烩”不是一种可重复的方法，而且它可能会带来安全风险。
例如在 2019 年， FDA 调查发现，一名患者在接受 FMT 后死亡的原因与捐赠者中存在抗生素耐药细菌有关[1] 。
不过，随着技术的发展，以及对微生物组影响健康的作用机制的日益了解，研究人员正在寻找更精细的方法来利用微生物组治疗疾病。

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招数1:恢复代谢性疾病患者失去的功能总部位于瑞士的 BEO Therapeutics 公司采取的策略是识别在特定条件下可以纠正代谢紊乱的肠道细菌，然后对其进行培养并口服给药。公司创始人兼首席执行官 Rikke C.Nielsen 博士说：“本质上，我们在恢复微生物组缺失的功能。 ”
该公司的研发重点之一是痛风——一种由高尿酸血症引起的关节炎，也就是说，血液中的代谢废物——尿酸过量。此前的研究发现，痛风患者和健康人的肠道菌群组成存在明显差异[2] ，包括与尿酸代谢失调相关的变化[3] ，这表明肠道细菌或许可以在该疾病的发病过程中发挥作用。
Nielsen 和她的同事们猜测，痛风患者的肠道菌群可能缺乏具有降尿酸作用的基因。如果确实如此，那么就意味着可以通过引入具有此功能的细菌来进行治疗。为了找到候选细菌，研究人员对痛风患者肠道细菌的基因测序数据进行了分析，以确定它们“缺失”的功能，如减少尿酸生成或促进尿酸排泄的功能。
最终，研究人员发现了两种具有降低尿酸作用的潜力菌株。在尚未公布数据的动物实验中，研究人员通过口服的方式，向高尿酸血症小鼠模型给予了由这两种菌株组成的药物，并将这些细菌的治疗效果与小分子药物别嘌醇（痛风的标准疗法）进行了比较。
“这两种细菌就和长效生物制剂一样， ”Nielsen 说道， “它们可以在 23 小时内持续降低血清尿酸浓度，而不是像小分子一样被代谢掉。 ”Nielsen 希望这两种细菌最终能够为高尿酸患者（包括痛风患者）提供一种新的疗法。
招数2:微生物疗法增强免疫疗法的响应与此同时，其他的公司，比如总部位于英国剑桥的 Microbiotica 公司正在努力寻找可以改善病人对现有疗法响应情况的肠道细菌。
在晚期黑色素瘤患者中，抗 PD-1 免疫疗法可以显著提高生存率[4] ，但并非所有患者都能受益于这一疗法。 Microbiotica 公司副总裁、生物学博士 Mat Robinson 说，多项研究表明[5-6] ，抗 PD-1 免疫疗法在这些患者中是否能成功取决于他们肠道微生物组的组成，不过目前在哪些细菌与临床免疫反应相关这一问题上还存在分歧。