免疫|CD：新型细胞内免疫检查点诞生，抗癌效果或超PD-1抑制剂 fl|细胞|Tiganis|抗癌|研究|抑制剂

近年来，随着对免疫调节机制的深入研究，免疫检查点抑制剂的应用使肿瘤治疗从传统的放疗、化疗向精准靶向治疗发展，开启了实体肿瘤治疗的新时代。
免疫检查点抑制剂是目前最常见的免疫治疗方案，在黑色素瘤、肺癌等肿瘤的治疗中展现出显著成效[1 ， 2] 。例如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等，均靶向T细胞表面免疫抑制分子，从而提高T细胞介导的抗肿瘤能力，抑制肿瘤进展。
由于肿瘤异质性和肿瘤微环境的复杂性，免疫检查点抑制剂总体治疗有效率较低[3] ，发现新的免疫检查点分子或协同免疫治疗的靶点也是近几年的研究热点。而目前对免疫检查点的研究多限制于细胞表面，细胞内是否存在类似的检查点分子仍知之甚少。
将目光向“内”聚焦，或许会给免疫治疗研究带来新的灵感。
近日，来自澳大利亚莫纳什大学的Tony Tiganis及其研究团队在 Cancer Discovery 发表了一项研究成果。
他们在肿瘤浸润T细胞的内质网上发现一个新的胞内免疫检查点——酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）。PTP1B的高表达，会抑制T细胞的增殖和杀伤力，进而促进肿瘤的生长；如果敲除PTP1B ，会促进T细胞STAT5信号通路的活化，进而增强T细胞增殖能力和杀伤力，抑制肿瘤生长。
值得一提的是，使用药物抑制PTP1B的活性，不仅可以通过T细胞抑制肿瘤的生长，还能增强PD-1抑制剂的治疗效果。此外，抑制PTP1B的活性也能增强CAR-T细胞对实体瘤的浸润和抗肿瘤能力。
基于以上研究成果， Tiganis团队认为 PTP1B是一种新的细胞内免疫检查点分子和肿瘤治疗靶点，它的靶向药物具有很大的临床应用价值，可联合PD-1抑制剂、辅助CAR-T细胞实现更好的抗肿瘤效果[4] 。

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蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族是一类细胞内磷酸酶，可与蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同调节多种细胞内信号转导。
有报道PTP家族的SHP-1（PTPN6编码）和SHP-2（PTPN11编码）可调控T细胞表面PD-1下游信号的磷酸化和信号传递[5 ， 6]；TCPTP编码基因PTPN2的单核苷酸多态性（SNP）位点突变与自身免疫性疾病发生相关，敲除该基因后可增强T细胞抗肿瘤能力[7 ， 8] 。预示着 PTP家族蛋白与免疫功能调节之间存在密切联系。
PTP1B（编码基因PTPN1）是一种内质网定位的磷酸酶，在结构和序列上与TCPTP高度同源，二者在协调中枢神经系统对能量代谢和葡萄糖稳态的调节等多种生理、病理过程中，协同发挥作用[9 ， 10] ，因此是治疗代谢性疾病的重要靶点。
有研究发现，全身敲除PTP1B以及其靶向药物trodusquemine（MSI-1436）能抑制小鼠乳腺癌生长及转移[11] 。但 PTP1B在T细胞中的功能仍然未知。
Tiganis团队为探究PTP1B能否作为一种细胞内免疫检查点分子发挥作用，进行了以下实验。他们将AT3-OVA细胞（表达OVA抗原肽的鼠源乳腺癌细胞系）接种至Ptpn1 +/+ 、Ptpn1 +/? 及Ptpn1 ?/? 的小鼠腹股沟乳腺脂肪垫中，发现PTP1B缺失可显著抑制肿瘤生长，增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量，意味着PTP1B缺失可以提高荷瘤小鼠生存率，增强免疫治疗效果。
他们还通过嵌合体小鼠骨髓重构实验发现，仅免疫细胞缺失PTP1B就足以抑制肿瘤细胞生长，增加实体瘤中的淋巴细胞浸润数量。这暗示PTP1B对T细胞的功能有重要的调节作用。