免疫|CD：新型细胞内免疫检查点诞生，抗癌效果或超PD-1抑制剂( 二 ) fl|细胞|Tiganis|抗癌|研究|抑制剂

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PTP1B缺失可抑制乳腺癌生长，增加TIL数量
考虑到杀伤性CD8 + T细胞（CTL）在抗肿瘤中的重要性， Tiganis团队探究了PTP1B在肿瘤浸润CD8 + T细胞中的表达和功能。
他们发现，在脾脏中，相比于未活化状态，效应和记忆CD8 + T细胞的PTP1B表达有轻微上调，但处于肿瘤微环境中的CD8 + T细胞PTP1B的表达量显著提高。他们分析公开数据库中人黑色素瘤的单细胞测序结果发现，相比于干性或记忆T细胞（TCF7高表达），PTP1B的表达水平在肿瘤浸润CD8 + T细胞的效应（interferon γ、granzyme B、perforin）或耗竭（TIM3、LAG3、PD-1）亚群中更高，也说明PTP1B高表达预示着PD-1抑制剂治疗效果不佳[12] 。

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PTP1B在肿瘤浸润CD8 + T细胞中高表达
同时， Tiganis团队构建了T细胞特异性敲除Ptpn1的小鼠（Lck-Cre;Ptpn1 fl/fl 或Lck-Cre;Ptpn1 fl/+ ），发现 PTP1B缺失可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能，增加肿瘤内效应或记忆T细胞数量。
随后，在接种了AT3-OVA的荷瘤小鼠体内过继转移未活化状态的抗原特异性T细胞后，也观察到 PTP1B缺失增强了抗原特异性T细胞的增殖能力和效应分子表达水平，促进了TIL向瘤内浸润，进而抑制肿瘤生长。

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T细胞特异性敲除PTP1B可增强T细胞效应功能，抑制肿瘤生长
结合PTP1B可被肿瘤微环境显著上调表达，及其对T细胞抗肿瘤能力的抑制，不难发现PTP1B有成为细胞内免疫检查点的潜能。
那么PTP1B如何介导T细胞的抗肿瘤功能呢？我们都知道， T细胞活化需要第一信号（TCR信号）和第二信号（共刺激分子信号，如CD28）共同作用，除此以外，第三信号（细胞因子受体信号，如CD25）对T细胞活化和增殖也十分重要[13 ， 14] 。
Tiganis团队检测了TCR信号下游经典的蛋白磷酸化信号，发现PTP1B缺失并不影响TCR信号的传递，但促进了与T细胞活化相关的表面分子的表达，如CD44、CD69、CD25（IL2受体）。同时也检测到，在PTP1B缺失T细胞中， STAT5磷酸化信号有显著增加，下游靶基因Eomes和T-bet表达水平增加，抗凋亡分子BCL2转录增加。

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T细胞特异性敲除PTP1B促进了T细胞活化和STAT5磷酸化信号传递
Tiganis团队还发现，在PTP1B缺失的条件下，如果再敲除Stat5 ，就能将T细胞活化水平和抗肿瘤能力恢复至野生型水平。这说明PTP1B对T细胞功能的抑制依赖于STAT5的信号传递。
鉴于PTP1B的靶向药物trodusquemine（MSI-1436）已被证实在人体内有良好的安全性和耐受性，因此，Tiganis团队给不同类型的荷瘤小鼠使用MSI-1436 ，结果均观察到良好的抗肿瘤效果。

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MSI-1436对不同类型肿瘤均有抑制效果
为了了解PTP1B抑制剂与PD-1抑制剂是否有协同作用， Tiganis团队将二者联合使用，结果发现 MSI-1436的治疗效果优于PD-1抑制剂，而且MSI-1436联合PD-1抑制剂的抗肿瘤效果优于二者单独使用。这说明这两个药物之间存在协同作用。
MSI-1436促进PD-1单抗治疗效果