疫苗|【经观讲堂第7期】清华大学药学院院长丁胜：我们需要什么样的新冠疫苗和药物( 四 ) 新用|药物|经观|瑞德西韦|临床

总体来讲，新冠口服药物特别是化学小分子药物，主要针对的是主蛋白酶和RNA聚合酶这两个靶点。当然针对病毒其他靶点也在开发药物，不过相对来说处于更早期、更初级阶段。
开发更广谱的新冠中和抗体
针对新冠还有一类药物的开发速度也非常快，就是中和抗体。
与新冠口服药物相比，中和抗体的作用部位和作用阶段都不太一样。病毒表面有一个S蛋白（刺突蛋白），人体细胞表面有一个ACE2受体， S蛋白和ACE2受体相互作用，使病毒进入了人体细胞，这个过程是可以被阻断的，并且这个阻断在被病毒感染的患者恢复过程中就会发生；病毒侵染了，个体的免疫系统就会识别病毒并产生相对应的抗体，产生免疫反应。
中和抗体是如何被发现的？最早也是在康复患者的血液中间提取能够产生抗体的细胞，去筛选不同的抗体，看哪一个抗体有效。中和抗体最早是从康复患者产生抗体的B细胞中寻找出来的，它的好处是，由于这是人体对病毒的天然免疫反应，所以康复患者一定会产生这样的抗体来阻断病毒进入细胞，只要从康复患者中间去找就会有，找到最好的就行了。而这也是中和抗体开发速度非常快的原因之一。
2020年8、9月份就有中和抗体药物进入临床二期、三期，随后很快就获得紧急授权使用。
但是中和抗体药物也有潜在的局限性，最本质的问题是，抗体结合病毒的部位经常发生突变，像奥密克戎的主要突变都在刺突蛋白上与病毒侵染细胞相关的区域，当刺突蛋白的这些区域上发生很多突变，那么前期针对这些区域开发的抗体很可能也就失效了，所以曾经开发的可能有七八款中和抗体药物，随着病毒的变异，最后剩下还有效的中和抗体药物可能也就1~2款。当时针对非突变株的中和抗体药物，可能开发出来半年后，随着突变株出现就失效了。
另外，抗体一般是静脉注射或者肌肉注射，使用上也不方便，对于早期用药也不方便，而且成本非常高。有了小分子口服药物之后，中和抗体药物就没有明显的竞争优势了，因为它们在应对新冠的功能是同质的，都是为了阻断早期病毒建立复制。中和抗体药物可能在一些特殊场景有更好的效果，比如针对免疫缺陷人群，按照药物的半衰期一个月或几个月注射一次，可以维持曝光时间。
因为新冠病毒容易产生耐药突变，中和抗体未来的开发目标可能是更广谱的，这也是药物研发的聚焦方向。
新冠疫苗：应使用更加强佐剂
最后说一下疫苗的情况。疫苗从2020年开始已经有相当多的发展和成果，大家对疫苗也有基本了解。
从本质来讲，无非就是以什么方式把病毒或者说病原体的某个抗原部分递送到人体内，人体的免疫系统识别这个部分，并产生相应的免疫反应，就对机体起到了保护作用，如果感染了新的病毒，就能识别并阻断。
不同的技术路线就是指把病毒的不同部分以不同方式传递到人体内，我们国家用的最多的是灭活疫苗，它本身就是病毒，只是没有传染性，这是一类；还有就是只用刺突蛋白，像智飞的疫苗；还有就是通过不同的载体表达病毒抗原， mRNA也好DNA也好，包括康希诺的腺病毒载体，都是一种递送和表达抗原的方式。
目前我们面临的问题是，这几种路线的免疫原性是不一样的，不同的递送和表达方式使人体产生不同的免疫反应，是有明显区别的， mRNA的免疫原性强、有效性高，是因为RNA本身就是一个佐剂，所以不光传递了抗原，它自己还是一个加强免疫反应的佐剂，它的效果就会更好。