疫苗|【经观讲堂第7期】清华大学药学院院长丁胜：我们需要什么样的新冠疫苗和药物( 三 ) 新用|药物|经观|瑞德西韦|临床

新冠口服药的两条研发路径
目前来看，可以说多数的老药新用尝试都失败了，只有个别的有限成功了。 2020年3、4月，无论是大的药企还是其他研发机构，包括我带领的全球健康药物研发中心在内的科研团队都意识到了老药新用策略达不到应对新冠疫情的需求，所以很多研发机构都开始针对新冠病毒本身的靶点、机制来开发药物。
最早确定的是两个靶点，一个是主蛋白酶3CL ，同时也是已经获批的辉瑞Paxlovid的靶点；另一个就是 RNA聚合酶，或者说RdRp ，也就是瑞德西韦的靶点。
这两个靶点有几个特点，首先，这两个靶点在别的病毒上成功开发过有效药物，从机制上有相当多的认知和经验。其次，通过一些验证，针对新冠病毒这两个靶点去开发抑制剂，也是能够有效抑制新冠病毒的复制，无论是体外实验还是体内试验。所以这两个靶点很快成为研发机构聚焦的靶点。
这两个靶点还各有特色，从现在结果来看，针对主蛋白酶这条路径速度更快，所以就产生了辉瑞的抗新冠特效药物Paxlovid 。
Paxlovid不是一个单药，是奈玛特韦片/利托那韦片两个药物的组合，为什么是两个药物的组合？从药物研发的角度来，也有本质原因。第一个药物是针对病毒的主蛋白酶这个靶点，那么第二个药物是抑制肝脏细胞中能够清除前面一个药物的代谢酶。由于抑制了代谢酶，起作用的抑制新冠病毒的药物分子就不会被体内快速代谢掉，它才能发挥作用。
开发药物有几个要求，首先药物分子要结合靶向的靶点，同时不能结合其他的靶点，因为结合其他靶点就会产生潜在的毒副作用。针对靶向的靶点要有足够的活性，针对其他靶点没有结合，这就是独特性和专一性。
Paxlovid组合用药的做法也非首例。艾滋病、丙型肝炎药物都用过这样策略，一个药抑制病毒，另一个是抑制人体细胞代谢酶的活性，来维持抗病毒药物在体内足够的曝光。
针对主蛋白酶3CL是一个比较有效的快速成药策略，但是它也有缺陷。由于使用了另外一个药物来抑制人体代谢酶的活性，假如有一些人群同时在服用其他药物来管理其他疾病，那药物之间就有相互作用，我们叫 DDI（Drug-Drug Interaction）。
所以包括我们团队在内的很多团队也在开发单药，即不依赖另外一个代谢酶的抑制剂就能发挥作用。
未来来看，药物研发还将把更多要素考虑进去。目前， Paxlovid是一天服用两次，共5天的服用周期，相对而言是比较简单。从更理想的角度来看，如能做到一天服用一次，会更方便。我们现在针对传染病的药物开发目标是让患者能在未来只需每天服药一次，但这对药物分子的要求很高。
再来看RdRp这个靶点，默沙东公司引进开发了新冠口服药Molnupiravir（也是一个老药新用），也有一定的有效性，在美国获得了紧急使用授权。
目前来讲，针对RdRp靶点成功开发或正在开发的抗新冠药物没有那么多了，有以下几个原因。第一，核苷类药物由于靶点特点，药物分子从化学合成的角度而言技术难度更大，所以瑞德西韦、 Molnupiravir等药物都是曾经针对别的病毒开发的药物，而不是新药。
针对新冠的RdRp开发药物分子，目前还处于比较早期的阶段，确实有难度，但这个靶点也是制药界认为充分验证的、可以成功开发药物的。
为什么要针对不同的靶点来开发药物？因为新冠病毒会突变，根据进化的理论，耐药突变株肯定会产生，只是时间长短而已。所以针对这个病毒中间不同的靶点开发药物，未来可以通过组合的方式来更有效地对抗耐药突变株的出现，从而更有效地治疗疾病。