团队|首个口服PD-L1小分子抑制剂研究数据发布效果|药物|利珠|研究|患者|肿瘤

近些年来，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗成为抑制肿瘤发展、延长癌症患者生存期的杀手锏。其中代表性药物包括靶向CTLA-4的伊匹木单抗、靶向PD-1的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，以及靶向PD-L1的阿替利珠单抗[1] 。
虽然上述免疫检查点抑制剂能够激活机体免疫系统，逆转T细胞耗竭，释放细胞因子和细胞毒性颗粒，从而杀伤肿瘤，并在临床治疗中得到了充分的验证；但是，仍有40%-60%的患者对ICI治疗无响应[2,3] 。
值得注意的是，目前ICI疗法以单克隆抗体药物为主，其高昂的治疗费用也往往让很多患者望而却步。与单克隆抗体相比，小分子抑制剂除了口服更方便之外，还具备半衰期短、制备工艺简单、价格较低、有效穿透血脑屏障、更易进入肿瘤微环境等优势[4] 。虽然以往的研究发现某些小分子能够阻断PD-1和PD-L1的结合，但是并不具备较好的成药性[5] 。
近日，来自美国Incyte公司的Jonathan Rios-Doria及其团队，在著名期刊 Cancer Discovery 发表重要研究成果，他们发现靶向PD-L1的小分子抑制剂INCB086550 ，能够阻断PD-L1介导的抑制性信号，激活免疫细胞，增强免疫系统对肿瘤的免疫监视功能[5] 。他们的研究成果为基于PD-L1的肿瘤免疫治疗提供了另一种手段，丰富了ICI治疗方法，为肿瘤患者带来了新的希望。
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接下来咱们就一起来看看口服PD-L1抑制剂INCB086550的药物特点和早期的临床表现。
通过药物化学等手段， Jonathan Rios-Doria团队发现INCB086550能够与人、猕猴和大鼠的PD-L1蛋白结合。同时INCB086550对人、猕猴和大鼠PD-L1的半数最大抑制浓度（IC50）分别为3.1 nM、4.9 nM和1.9 nM 。相比之下，当浓度达到10 μM时， INCB086550也无法抑制PD-L2与PD-1的结合。以上结果说明 INCB086550对PD-L1的抑制作用是具有选择性的。
细胞学实验也进一步证实INCB086550能够显著抑制PD-1与中国仓鼠卵巢细胞（CHO）上人源PD-L1的结合，其IC50为13 nM ，且当INCB086550浓度超过160 nM时，抑制效果超过90% 。
流式细胞术和共聚焦荧光显微镜等实验结果表明，INCB086550和PD-L1单克隆抗体竞争结合相同位点， INCB086550与PD-L1结合后，会导致抗PD-L1的单克隆抗体（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）无法与CHO细胞上的PD-L1分子结合。活细胞显微成像技术进一步证实 INCB086550会迅速诱导PD-L1的二聚化和内化，并使其转移至细胞核内，降低细胞表面的PD-L1水平。

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小分子化合物INCB086550抑制PD-L1表达，并促使其内化
有趣的是， Rios-Doria团队发现肿瘤细胞表面PD-L1水平越高， INCB086550的IC50越低。他们认为背后的原因可能在于高密度的PD-L1更便于二聚化，从而促进其内化，导致表面PD-L1水平下降幅度更大。这一结果也暗示，对于高表达PD-L1的肿瘤类型而言， INCB086550的治疗效果可能更加理想。虽然INCB086550遇强则强，但其抑制作用并非长期存在， Rios-Doria团队发现，停止使用INCB086550后，人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）上PD-L1水平会迅速恢复。
至于INCB086550的作用机制， Rios-Doria团队发现 INCB086550阻断PD-L1后， PD-1/PD-L1通路被阻断，导致PD-1招募蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP）能力下降，从而增强活化T细胞核因子（NFAT）信号强度，促进人外周血中的免疫细胞分泌IFN-γ ，达到与阿替利珠单抗相类似的效果。