重置细胞便可逆转衰老！“返老还童”有望成为现实随着现代社会人们寿命的延长

随着现代社会人们寿命的延长，人们罹患与年龄相关疾病的风险也随之增加。事实上，数据显示，心脏病、癌症和神经退行性疾病的最大危险因素就是年龄，而阻止或逆转衰老的关键在于细胞重编程。 “山中因子”（Yamanakafactors），即Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四种转录因子，通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞。因其发现者为山中伸弥而得名，山中伸弥也因“发现四个转录因子具有细胞重编程能力”被授予2012年的诺贝尔生理学或医学奖。
索尔克生物研究所是基于山中因子的细胞重编程进行抗衰老研究。早在2016年，该研究所首次报告称，可以使用山中因子逆转患有过早衰老疾病小鼠的衰老迹象，并改善心脏和大脑中的组织功能。此外，他们还发现，即使在年幼小鼠身上，山中因子也可以加速肌肉再生。然而，山中因子对生理衰老野生型（WT ，即自然衰老）小鼠的作用尚不清楚。
2022年3月7日，美国索尔克生物研究所和基因泰克公司等研究机构在NatureAging上发表了题为“Invivopartialreprogrammingaltersage-associatedmolecularchangesduringphysiologicalaginginmice”的研究成果（图1），研究人员表示，他们可以将自然衰老小鼠的细胞部分重置到更加年轻的状态，从而安全有效地逆转它们的衰老进程。

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图1研究成果
这项最新研究针对细胞部分编程对健康动物的影响，以确定此技术是否具有延缓衰老的作用，以及它是否会对健康带来不利影响。研究人员采用了自然衰老小鼠模型来评估山中因子诱导的系统性影响，测试健康动物衰老过程中细胞再生方法的变化。
研究人员设定了两组长期接受部分重编程的小鼠，第一组小鼠从15个月大到22个月大（大约相当于人类的50至70岁）期间接受定期剂量的山中因子；第二组小鼠从12个月大至22个月大（大约相当于人类的35至70岁）期间接受定期剂量的山中因子。另外还有一组小鼠，接受短期部分重编程处理，即在25个月大（大约相当于人类的80岁）时接受定期剂量的山中因子，为期仅1个月。
研究人员发现，山中因子的体内长期部分重编程疗法让小鼠的不同组织恢复活力，使得它们在许多方面类似于年轻小鼠。为了进一步探究部分重编程在不同组织器官中的分子效应，研究人员采用表观遗传学时钟分析了不同组别小鼠的不同器官，如脾、肝、皮肤、肾、肺和骨骼肌。研究结果显示（图2），与对照组相比，长期部分重编程小鼠的肾与皮肤器官细胞表观遗传学年龄显著降低，更接近于年轻小鼠的表观遗传学年龄。而在接受短期部分重编程小鼠的各器官中，却未观察到由山中因子诱导的表观遗传学年龄降低的现象。

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图2长期部分重编程小鼠与短期部分重编程小鼠的表观遗传学时钟分析
转录组学分析显示（图3），长期部分重编程小鼠肾脏与皮肤器官的代谢组和转录组也发生明显的变化。进一步的分析表明这些差异主要集中于代谢、氧化磷酸化以及炎症反应与细胞衰老相关基因（SASP）的表达上，从而表现出一种年轻化的特征。这与表观遗传学时钟分析的结果是吻合的。

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图3长期部分重编程恢复代谢基因表达并减少炎症/衰老相关基因表达
不仅如此，当小鼠的皮肤受损后，接受过山中因子处理的小鼠，其皮肤细胞有更强的增殖能力，并且几乎不会留下永久性疤痕。更重要的是，与对照组相比，接受山中因子治疗的小鼠没有出现血细胞改变或神经系统改变。此外，研究人员在任何一组小鼠中都未发现癌症（注：山中因子有可能导致细胞“变化过火”诱发癌症）。