细胞|JITC：颠覆认知！科学家首次发现PD-1抑制剂竟保护特定肠癌细胞，促进结直肠癌生存，免遭放化疗杀伤丨科学大发现处理|化疗|研究人员|信号|保护

结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见和致命的癌症之一[1] ，其发生远处转移的几率较高[2, 3] ，且PD-1/L1抑制剂对多数晚期患者疗效并不好[4-6] 。这就说明， PD-1/L1通路在CRC中的影响可能并不简单。
多种癌细胞都会表达PD-1 ，但具体功能却不尽相同。在黑色素瘤中， PD-1信号会激活致癌功能；但在肺癌中，它具有抗癌功能[7, 8] 。而目前对CRC中内在PD-1途径的生物学意义，科学界还知之甚少。
近日，来自意大利国家肿瘤研究所的研究人员在 Journal for Immunotherapy of Cancer 期刊上，发表了有关PD-1抑制剂对CRC作用效果的重要研究成果，这个发现简直让人眼镜碎了一地： PD-1抑制剂竟然会保护CRC细胞，促进它们的生存并躲避传统治疗手段的杀伤？！这是怎么回事？！

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论文首页截图
研究者们首先通过流式细胞术评估了人类CRC细胞中PD-1与PD-L1的表达情况，结果发现在结直肠癌HT29 ， HCT116 ， LoVo ， SW620和 Colo205细胞系中均可检测到PD-1过表达，但未明显检测出PD-L1 。

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PD-1和PD-L1在五种CRC细胞系（HT29, HCT116, LoVo, SW620, Colo205）中的表达情况
为了评估细胞内在PD-1信号传导对CRC细胞凋亡和生长的影响，研究人员体外培养了人CRC细胞系HT29 ， HCT116和LoVo ，并分别用可溶性PD-L1和纳武利尤单抗（NIVO）进行处理。经PD-L1处理72小时后，癌细胞的生长受到一定程度的抑制；而经NIVO处理的HT29 ， HCT116和LoVo细胞数分别是对照组的1.6倍， 2.5倍和1.4倍，说明NIVO不仅没有抑制癌细胞，反而促进了癌细胞的增殖。

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NIVO可促进HT29 ， HCT116和LoVo细胞的生长
随后，研究人员继续探究了PD-1信号对化疗的影响。在NIVO存在下，分别用化疗药物奥沙利铂（OXA）、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素、伊立替康和紫杉醇处理人结肠癌细胞72小时。研究人员惊奇地发现，NIVO降低了化疗的疗效，分别增加了化疗药物在HT29、HCT116和LoVo细胞中的半抑制浓度（IC50）；相反，在低表达PD-1的SW620细胞中， NIVO几乎不影响化疗的敏感性。
在结肠癌细胞HT29、HCT116和SW620肿瘤球模型中， NIVO治疗显著增加了HT29的球体平均面积，而化疗药物OXA显著减少了HT29、HCT116和SW620的球体面积。在NIVO和OXA联合给药组中， NIVO逆转了OXA抑制HT29和HCT116球状体生长的效应，但在低表达PD-1的SW620细胞系中没有发挥这种功能，说明NIVO可抑制化疗对高表达PD-1的CRC的疗效。

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NIVO抑制化疗对CRC的效果
接下来，研究人员继续探究NIVO对CRC放疗的影响。在NIVO存在的情况下，将HCT116和HT29细胞暴露于2–4–8gy的X射线下，结果发现 NIVO同样促进了癌细胞的生长，并增加了HT29和HCT116细胞对辐射的抵抗性，降低了放疗的效果。
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NIVO增加了HT29和HCT116细胞对放疗的抵抗性
那么， NIVO在基因层面对CRC又有怎样的影响呢？研究人员对经NIVO处理的HT29和HCT116细胞进行RNA序列检测，发现NIVO可诱导人结直肠癌细胞差异基因表达。给药处理6小时后， NIVO即对基因表达产生了影响，使HT29和HCT116细胞转变为更具侵袭性的表型，同时肿瘤抑制因子减少，并调节了先天免疫应答、1型干扰素信号传导和细胞因子介导的信号传导途径等相关基因。